摘要：2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO ASIA）年会已于12月6日至8日在新加坡隆重举行，此次年会汇聚了全球肿瘤领域的领先专家，致力于展示最新的临床研究成果与治疗进展。备受关注的DESTINY-Gastric06研究（DG06）公布了最终生存数据，此前，D
*仅供医学专业人士阅读参考T-DXd赋予HER2+晚期胃癌患者新生希望。
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO ASIA）年会已于12月6日至8日在新加坡隆重举行，此次年会汇聚了全球肿瘤领域的领先专家，致力于展示最新的临床研究成果与治疗进展。备受关注的DESTINY-Gastric06研究（DG06）公布了最终生存数据，此前，DG06研究在2023年ESMO ASIA年会上首次公布了结果[1]，也正是基于DG系列研究结果，德曲妥珠单抗（T-DXd，商品名：优赫得）在今年8月获批胃癌适应症。此次DG06研究的最终分析[2]显示，T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS）达到12.4个月，有望为更多晚期胃癌患者带来切实的生存获益。借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请中山大学附属第六医院邓艳红教授解读DG06研究数据，深入探讨T-DXd在晚期胃癌的应用价值和治疗前景。胃癌作为全球负担较重的恶性肿瘤，尤其在中国，发病率和死亡率居高不下。随着精准医疗的发展，胃癌的分子靶向治疗越来越受到关注，其中抗人表皮生长因子受体2（HER2）的临床治疗意义较为明确，应用相对广泛。ToGA研究[3]为曲妥珠单抗联合化疗提供了证据，奠定了其用于HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗地位。但是由于胃癌异质性较高，较长时间的曲妥珠单抗治疗会导致继发性耐药，曲妥珠单抗耐药的问题仍然是晚期胃癌患者治疗面临的巨大挑战。因此，探索HER2阳性晚期胃癌后线的有效治疗策略成为研究探索热点，对此也开展了诸多研究探索。DESTINY-Gastric01（DG01）研究[4]是一项在日韩进行的多中心、随机、开放性Ⅱ期研究，旨在探索新型ADC药物T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌三线及以后患者中的疗效和安全性。研究结果证实，T-DXd组的确认的客观缓解率（ORR）高达42.9%，较化疗组的12.5%提高了3倍多；中位总生存期（OS）达12.5个月，是*目前首个且唯一OS突破1年的三线药物；疾病控制率（DCR）达85.7%。T-DXd为HER2阳性晚期胃癌三线及以上的治疗带来了前所未有的生存获益，也是*目前为止三线治疗中取得最长OS获益和最高有效率的单药疗法。基于DG01研究，T-DXd在日韩等国家和地区获批上市，成为全球首个批准用于HER2阳性晚期胃癌的ADC，重塑HER2阳性晚期胃癌治疗格局，临床意义显著。为了评估T-DXd在中国人群中的疗效和安全性，DG06研究应运而生。DG06研究是一项开放标签、单臂、多中心研究，纳入了既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者，主要终点是通过独立中心评价（ICR）评估的确证ORR（cORR）；次要终点包括研究者评估（INV）的cORR、ICR评估的无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）、OS以及安全性和耐受性。从基线特征上看，DG06研究入组患者IHC 3+患者比例为72.6%，既往中位治疗线数为2，约30%的患者既往接受过新型抗HER2治疗[RC48（15.1%）、KN026（8.2%）、ARX788（4.1%）、吡咯替尼（2.7%）]。同时，与DG01研究相比，DG06研究基线特征相对更差，纳入了更高比例的ECOG PS 1分患者（63.0%vs50.4%）、更多胃食管结合部癌（30.1%vs13.6%）患者，且肿瘤负荷较大（可测量肿瘤直径≥5cm分别为60.3%vs44.8%）。尽管如此，DG-06研究仍取得了与DG01研究一致的临床获益。研究结果表明：① PFS和OS根据ICR确认的数据，T-DXd组中位PFS为5.7个月，表现了T-DXd强大的控制肿瘤进展的能力，为患者带来了显著的、具有临床意义的生存获益。DG06研究最终数据显示，在删除4例因COVID-19死亡的病例信息后，敏感性分析的中位OS达12.4个月。与DESTINY-Gastric 01研究的疗效一致，OS均突破了1年大关。
图1 OS生存曲线和敏感性分析② ORR和DoR，DCRICR确认的ORR为28.8%，ICR确认的HER2 IHC 3+患者ORR为32.1%，ICR确认的HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR为20.0%，INV确认的ORR为37.0%。虽然后线患者的肿瘤负荷较大，但T-DXd仍展现出强效的缩瘤能力，证明其在此类患者群体中的显著疗效。T-DXd组DoR为6.7个月，说明其在患者中有效维持治疗效果的时间较长。在此前公布的研究数据中，INV确认的疾病控制率（DCR）为79.5%，意味着近八成的患者在接受T-DXd治疗后病情得到稳定控制，包括疾病完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD），这一数据更全面地反映了治疗对于患者病情的整体控制能力，对于后线胃癌患者来说至关重要。③ 安全性安全性方面，未发现新的安全性信号。最常见（≥20%）药物相关3级及以上不良事件主要为为中性粒细胞计数降低（25.3%）、贫血（24.2%）、血小板计数降低（20%）。与COVID-19相关的不良事件发生率为25.3%。仅3例（3.2%）患者发生间质性肺病/肺炎（2例1级、1例2级）。同时研究中并未发现T-DXd引发的致死性肺损伤。
图2 安全性分析DG06研究证实，T-DXd在接受过至少两种抗肿瘤治疗的中国HER2阳性晚期胃癌患者中展现了具有临床意义的获益，持久的抗肿瘤活性，并且安全性可控。在本次ESMO ASIA大会的最终数据中，删除4例因COVID-19死亡的病例信息后，T-DXd敏感性分析的中位OS达12.4个月，取得了与DG01研究一致性的生存获益，证实T-DXd在不同种族中一致的抗肿瘤疗效，也再次为T-DXd在HER2阳性中国晚期胃癌中的应用提供充足的循证医学证据，夯实了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的重要地位。基于DG系列研究数据，T-DXd已经获得中国药品监督管理局（NMPA）批准上市，为中国患者带来了有效的临床治疗选择。随着DG06研究最终数据的发布，不仅为临床提供了有力的证据支持，也为胃癌患者带来了新的治疗希望。目前，T-DXd在HER2阳性胃癌中进行了广泛布局，晚期二线、一线、新辅助治疗的相关研究正在同步开展中。在DESTINY-Gastric02研究[5]中，揭示了T-DXd二线治疗HER2阳性晚期胃癌的广阔前景，在欧美国家也已批准其相关适应症。DESTINY-Gastric 04研究是一项全球随机对照Ⅲ期临床研究，头对头对比HER2阳性晚期胃癌患者中T-DXd单药与标准方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案）的疗效与安全性，期待中国胃癌二线治疗开启抗HER2治疗新纪元。2024ESMO大会报告DESTINY-Gastric03研究[6]探索了T-DXd单药治疗和T-DXd联合疗法的疗效与安全性，研究初步结果证实T-DXd联合方案是可行的，总体缓解率令人满意，有待进一步随访数据加以证实。T-DXd及其联合治疗方案的布局有望给HER2阳性晚期胃癌治疗带来新的策略，为患者提供更长的生存期和更高的生活质量。同时，更多新型药物正在火热研发中，如双特异性抗体、新型ADC药物等，期待能进一步提高靶向HER2阳性胃癌治疗的有效性，为广大胃癌患者提供丰富的临床治疗选择和更多的生存获益。*检索词：(((randomized controlled trial) AND (advanced gastric cancer)) AND (treatment)) AND (("2010/01/01"[Date - Publication] : "3000"[Date - Publication]))
邓艳红 教授教授、主任医师、博士生导师，博士后合作导师中山大学附属第六医院副院长，肿瘤科学科带头人，国家药物临床试验机构主任中山大学医学院肿瘤教研室主任中国抗癌协会整合肿瘤专委会副主任委员中国抗癌协会大肠癌科普专委会副主任委员中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委广东省医学会肿瘤学分会副主任委员广东省研究型医院学会秘书长广东省南方肿瘤临床研究学会副会长以第一/通讯作者在J Clin Oncol (3篇)，Cancer Cell，Lancet Gastroenterol & Hepatol，Lancet Oncology， Clin Cancer Res等高水平期刊发表论文70余篇参考文献：[1]L. Shen, P. Chen, J. Lu, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia. 172P.[2]Lin Shen,1 Ping Chen, Jin Lu, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.[3]Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.[4]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.[5]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.[6]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03).2024ESMO.1401O.* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点 来源：医学界肿瘤频道
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