摘要：髓系来源抑制性细胞（MDSCs）通过抑制T细胞功能、诱导Treg细胞、分泌免疫调节因子以及促进血管生成等机制，支持肿瘤生长，并导致免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的耐药性【1】。其功能受多种因素的调控，如内质网应激、低氧、IL-4信号、脂肪酸代谢及表观遗传学等
原创染色体BioArtMED
2025年05月20日 14:30四川
撰文 | 染色体
髓系来源抑制性细胞（MDSCs）通过抑制T细胞功能、诱导Treg细胞、分泌免疫调节因子以及促进血管生成等机制，支持肿瘤生长，并导致免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的耐药性【1】。其功能受多种因素的调控，如内质网应激、低氧、IL-4信号、脂肪酸代谢及表观遗传学等【2】。然而，MDSCs免疫抑制和促血管生成功能协同作用的分子机制尚不明确。
近日，来自阿根廷生物医学实验研究所（IBYME）的Gabriel A. Rabinovich，Ada G. Blidner与门多萨组织学与胚胎学研究所（IHEM）的Diego O. Croci共同在Immunity期刊发表题为Glycosylation-driven programs coordinate immunoregulatory and pro-angiogenic functions of myeloid-derived suppressor cells（糖基化驱动程序协同调控髓源性抑制性细胞的免疫调节与促血管生成功能）的文章。研究发现，半乳糖凝集素-1（GAL1）通过糖基化依赖性机制赋予MDSCs免疫抑制与促血管生成双重功能，进而促进肿瘤进展。阻断GAL1与糖链的相互作用能够缓解这种效应，表明GAL1可能成为潜在的治疗靶点。
异常糖基化是肿瘤发生、血管生成和转移的关键特征之一，并且对免疫细胞的功能产生深远影响【3】。GAL1是一种能够识别糖链结构的凝集素，通过识别细胞表面N-和O-糖基化结构，调节T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和NK细胞等免疫细胞的功能，同时促进血管生成【4】。此外，GAL1还通过与VEGFR2、NRP1等受体的相互作用，在多种肿瘤中诱导免疫逃逸和转移，并与MDSC的迁移和功能密切相关，成为肿瘤抗免疫和抗血管生成治疗耐药的关键机制之一【5】。
GAL1通过糖基化调控MDSC功能并促进免疫抑制与血管生成
首先，研究人员发现，GAL1（LGALS1）的高表达与多种人类肿瘤中的MDSCs转录特征增强密切相关，特别是在结直肠癌（CRC）中表现最为显著。GAL1的高表达与高MDSC评分联合，能够预测患者较差的预后，并且与免疫抑制和促血管生成基因的富集密切相关。组织分析显示，GAL1主要来源于晚期肿瘤中的肿瘤相关成纤维细胞，并伴随MDSC浸润的增加、Treg细胞的增多以及CD8+ T细胞的减少。在小鼠CRC模型中，GAL1的敲低显著减少了肿瘤内MDSC的数量及其免疫抑制功能。进一步研究表明，GAL1通过识别MDSC表面的特定糖链结构（由MGAT5和GCNT1调控）增强MDSC的PD-L1表达，抑制T细胞功能，并促进VEGF的分泌。GAL1对MDSC的调控作用在Gcnt1⁻/⁻和Mgat5⁻/⁻小鼠中显著减弱，表明这种作用依赖于特定的糖基化修饰。此外，研究还发现，M-MDSCs和PMN-MDSCs均能结合GAL1，且这一作用依赖于特定的糖基表位。GAL1刺激显著提高了MDSC表面PD-L1、IDO1和VISTA的表达，并增强了NO、ROS及ARG1的合成，使MDSCs对T细胞增殖和效应功能的抑制更为强烈。GAL1还诱导MDSCs分泌多种促肿瘤因子（如IL-6、IL-10、GM-CSF、VEGF），并降低了趋化巨噬细胞因子的水平，从而减弱巨噬细胞的迁移能力。进一步实验表明，GAL1处理后的MDSCs显著促进了HUVECs的迁移、管腔形成以及小鼠的血管生成，且这一过程依赖于VEGF信号。在体内实验中，将GAL1处理的MDSCs注入Lgals1敲除小鼠后，显著促进了肿瘤生长、抑制了CD8+ T细胞的浸润，并增加了肿瘤微血管的密度。
GAL1调控的作用机制
进一步研究显示，GAL1通过MDSC表面的糖链结构，赋予其强大的免疫抑制和促血管生成能力。研究人员通过亲和层析结合质谱分析，识别出GAL1的膜受体为CD18、CD11b和CD177所形成的复合物。GAL1与这些受体的结合依赖于糖基化修饰，尤其是α(2,6)-连接的唾液酸屏蔽作用。当唾液酸缺失（如ST6GAL1表达下降）时，GAL1更容易与受体结合，并激活STAT3信号通路，进而诱导MDSC表达PD-L1、ARG1、VEGF等关键免疫抑制和促血管生成因子。功能实验显示，阻断GAL1与其糖配体的结合（如使用抗GAL1中和抗体或阻断CD18）可以显著减弱MDSC的免疫抑制功能，抑制肿瘤生长，并增强肿瘤浸润的CD8+ T细胞的活性和效应功能。临床单细胞转录组分析表明，在免疫治疗无应答的黑色素瘤和结直肠癌患者中，MDSC普遍表现出ST6GAL1低表达、GAL1高表达以及T细胞功能衰竭的表型。小鼠模型的实验进一步证实，在髓系细胞中敲除St6gal1会加剧MDSC的免疫抑制功能，并促进肿瘤进展，而这种效应可以通过GAL1中和抗体得到逆转。
综上所述，该研究揭示了一个依赖糖基化的GAL1调控通路，该通路在MDSCs中协同调控免疫抑制和促血管生成程序，从而赋予MDSCs促瘤能力。这个效应由肿瘤微环境中的糖基化特征决定，选择性地调控MDSCs对GAL1的敏感性。
原文链接：
参考文献
[1] Goswami, S., Anandhan, S., Raychaudhuri, D., and Sharma, P. (2023). Myeloid cell-targeted therapies for solid tumours. Nat. Rev. Immunol. 23, 106-120. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00737-w.
[2] Akkari, L., Amit, I., Bronte, V., Fridlender, Z.G., Gabrilovich, D.I., Ginhoux, F., Hedrick, C.C., and Ostrand-Rosenberg, S. (2024). Defining myeloid derived suppressor cells. Nat. Rev. Immunol. 24, 850-857. https://doi. org/10.1038/s41577-024-01062-0.
[3] Pinho, S.S., and Reis, C.A. (2015). Glycosylation in cancer: mechanisms and clinical implications. Nat. Rev. Cancer 15, 540-555. https://doi.org/10.1038/nrc3982.
[4] Troncoso, M.F., Elola, M.T., Blidner, A.G., Sarrias, L., Espelt, M.V., and Rabinovich, G.A. (2023). The universe of galectin-binding partners and their functions in health and disease. J. Biol. Chem. 299, 105400. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2023.105400.
[5] Thijssen, V.L., Barkan, B., Shoji, H., Aries, I.M., Mathieu, V., Deltour, L., Hackeng, T.M., Kiss, R., Kloog, Y., Poirier, F., et al. (2010). Tumor cells secrete galectin-1 to enhance endothelial cell activity. Cancer Res. 70, 6216-6224. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-4150.
来源：营养和医学
