摘要：引用本文:严群锋, 孙正林, 王晴, 等. Triodiomyces crassus引起的变应性支气管肺真菌病1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(5): 464-469. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-2024083
第一作者单位：浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科
通信作者：王晴，浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科
引用本文:严群锋, 孙正林, 王晴, 等. Triodiomyces crassus引起的变应性支气管肺真菌病1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(5): 464-469. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240831-00523.
除曲霉外的真菌引起的变应性支气管肺真菌病（ABPM）相对罕见，而由
Triodiomyces crassus引起的ABPM尚未见报道。本文详细报道了这首个病例的发现、诊治及随访过程。患者男性，60岁，因“干咳伴咳嗽时胸闷1个月”就诊，外周血嗜酸粒细胞计数及总IgE升高，烟曲霉特异性IgE阴性，胸部CT表现为右上肺实变伴相应支气管内高密度黏液栓，气管镜活检病理见嗜酸粒细胞浸润及真菌菌丝，CT引导下经皮肺穿刺组织见嗜酸粒细胞浸润并分离培养出酵母样真菌，该菌经ITS测序鉴定为Triodiomyces crassus。最终该患者确诊为由Triodiomyces crassus引起的ABPM，糖皮质激素治疗有效。期望通过本例报道和文献复习，提醒临床注意由非曲霉引起的ABPM。当临床疑诊ABPA，而烟曲霉特异性抗体阴性时，尤其要想到除曲霉外的少见甚至罕见的真菌引起的ABPM可能。尽早积极的病原学检查有助于该病的诊断及罕见致病真菌的发现。
正文
患者男，60岁，因“干咳伴咳嗽时胸闷1个月”于2018年5月入院。患者1个月前无明显诱因出现干咳，伴咳嗽时轻微的胸闷。13 d前患者在外院的胸部CT提示右上肺外周斑片影（图1、2），被诊断为社区获得性肺炎，经1周的左氧氟沙星（0.5 g，1次/d）口服治疗，症状未见缓解。1 d前来我院，查外周血嗜酸粒细胞计数升高（表1），胸部CT提示病灶较前增大（图3），且伴有右上肺前段内侧支（RB3b）支气管明显的堵塞（图4），遂收入院。既往体健。5个月前曾因摔伤致右肱骨外科颈骨折在我院手术，当时胸部CT及血嗜酸粒细胞计数正常。否认支气管哮喘及其他重大疾病史。偶有吸烟、饮酒。患者首先接受了2周的伏立康唑（200 mg，2次/d）口服治疗，但症状改善不明显，复查支气管镜仍可见嵌塞的黏液栓（给予活检钳反复钳夹黏液栓以通畅管腔，支气管腔内未见新生物）。综合以上，我们修正诊断为由Triodiomyces crassus引起的变应性支气管肺真菌病（allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM），加用了口服糖皮质激素治疗（泼尼松20 mg，1次/d）。15 d后患者来电诉咳出一绿豆大小的胶冻状物质（黏液栓），咳嗽及胸闷有明显改善。此后患者继续服用了15 d的泼尼松，因惧怕激素不良反应及CT辐射患者自行停用泼尼松，并未按时复查CT。伏立康唑的总使用疗程近2个月。距首次入院77 d时患者复诊（已停药约15 d），临床症状缓解，复测血嗜酸粒细胞计数及总IgE已正常（表1），复查胸部CT病灶也明显吸收，遗留轻微的支气管扩张（图20）。考虑到患者已停用激素且症状未见反复，故继续停药观察。距首次入院6个月后，复查血常规及总IgE仍正常（表1），胸部CT仅遗留少许条索影，疾病未见复发。
2019年7月（病情缓解1年）患者再次出现了咳嗽、胸闷，曾在普通门诊查血常规提示嗜酸粒细胞升高（表1），未重视。10月3日在外院查胸部CT提示右上肺前段外侧支的一亚亚段（RB3ai）支气管新发病灶，呈支气管铸形改变。临床症状逐渐加重，且出现了夜间喘鸣，症状较第一次发病明显加重。11月23日再次至我院就诊，复查胸部CT提示RB3ai支气管病变较前增大，表现为支气管铸形及周围树芽征及片状渗出（图21），外周血嗜酸粒细胞计数升高（表1），再次收入院。肺部体检双肺可闻及散在哮鸣音。外周血嗜酸粒细胞及总IgE升高（表1）。烟曲霉特异性IgE阴性。CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数及两者比值均在正常范围。抗核抗体、自身抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、人免疫缺陷病毒（HIV）抗体、乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、梅毒螺旋体抗体均阴性。肺功能示轻度阻塞性通气功能障碍，FEV1为 3.32 L，FEV1占预计值%为93.9%，FEV1/FVC为69.1%，支气管舒张试验可疑阳性，FEV113a）支气管管腔的黏液栓（图22），性状明显较第一次稀，可经支气管镜吸出。该次对黏液栓进行涂片、培养，未能查到真菌。支气管腔内活检病理也未能查到真菌菌丝。再次给予伏立康唑（200 mg，2次/d）及泼尼松（20 mg，1次/d）治疗。患者出院后15 d临床症状已明显改善。因患者对糖皮质激素及CT检查顾虑大，在治疗了1个月余，临床症状缓解后再次自行停用所有药物，并拒绝复查CT。此后多次电话回访，未见患者病情复发。患者在2021年12月20日、2023年1月24日的外院胸部CT及2024年2月20日（图23）我院的胸部CT均提示病情未见复发，且曾经遗留的轻微支气管扩张也彻底吸收。讨论
Triodiomyces crassus，既往曾被称为Pseudozyma crassa［1］，后来重新分类到Triodiomyces属，归于真菌界，担子菌门（Basidiomycota），黑粉菌亚门（Ustilaginomycotina），黑粉菌纲（Ustilaginomycetes），黑粉菌目（Ustilaginales），黑粉菌科（Ustilaginaceae）（Triodiomyces是可感染Triodia（矛胶草属，译名来自www.iplant.cn）植物的病原菌。Mekha［2］在2014年首次报道了从人体中分离出Pseudozyma crassa，系从一泰国患者血液标本中分离获得。但其未对该患者一般情况及病情进行描述。此后未能查询到有再次从人体中分离出该菌的文献报道。推测该菌是一个对人类致病力极弱的病原体，在严重的免疫缺陷患者中可能会致病。ABPM是真菌致敏引起的一类变态反应性肺部疾病。致病菌中最常见的是曲霉，由其引起的ABPM称为ABPA。其他少见病原体有：白念珠菌、离蠕孢属（Bipolarisspp.）、普通裂褶菌（Schizophyllum commune）、弯孢霉属（Curvulariaspp.）、波氏假阿利什霉（Pseudallescheria boydiispecies complex）、链格孢属（Alternariaspp.）等［3］。白念珠菌引起ABPM主要见于印度的报道。但白念珠菌能否引起ABPM一直有被质疑［4, 5］，原因有：（1）白念珠菌常定植于口腔；（2）正常人也可存在白念珠菌IgE、IgG抗体；（3）既往以真菌粗提取物来制备抗原以检测血清中的特定真菌抗体，不同工艺和不同真菌间的交叉抗原性影响了结果可靠性。如除去白念珠菌，离蠕孢属、普通裂褶菌被认为是最常见的ABPM病原体。普通裂褶菌引起ABPM既往最多见于日本的报道，近10年国内也陆续有普通裂褶菌引起ABPM的报道。而由Triodiomyces crassus引起的ABPM则极为罕见，既往未见类似报道。本例患者60岁男性，免疫功能健全，亚急性起病，干咳伴咳嗽时胸闷1个月，外周血嗜酸粒细胞计数及总IgE升高，烟曲霉特异性IgE阴性，肺部CT影像见实变、支气管腔内高密度黏液栓嵌塞，支气管灌洗液涂片找到真菌菌丝，支气管镜活检病理见到大量嗜酸粒细胞及真菌菌丝和酵母形态，肺穿刺组织病理提示肺泡上皮增生、肺泡腔内肉芽组织形成、嗜酸粒细胞浸润及培养出酵母样菌落，镜检确认为酵母样真菌及假菌丝，最终证实为Triodiomyces crassus。该患者单用抗真菌治疗无效，激素治疗有效，因此最终确诊为由Triodiomyces crassus引起的ABPM。非曲霉ABPM的诊断，既往大多套用ABPA的诊断标准。但ABPA的诊断是基于临床、检验及影像的综合诊断，其诊断标准也在不断完善改进中。自1977年Rosenberg等提出第一个ABPA的诊断标准后，有多个组织提出了各自的改进后的标准。这期间相对比较广泛被接受的诊断标准是由2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）工作组提出的诊断标准［6］：（1）相关疾病：支气管哮喘、囊性纤维化；（2）必备（obligatory）条件（具备2条）：① Ⅰ型曲霉皮肤试验阳性或烟曲霉特异性IgE水平升高；② 血清总IgE水平升高（>1 000 U/ml）；（3）其他条件（至少具备2条）：① 血清烟曲霉沉淀素或特异性IgG阳性；② 影像学与ABPA一致的肺部阴影；③ 糖皮质激素治疗前血嗜酸性细胞计数>0.5×109非曲霉ABPM的诊断，在套用以上APBA的诊断标准时，会面临以下困境。在临床表现上，非曲霉的其他真菌引起的ABPM同ABPA两者的哮喘发生率不同。ABPA的诊断，无论最初的Rosenberg标准，还是2008年IDSA标准、2013年的ISHAM标准，哮喘都占有重要地位。但在非曲霉的其他真菌所致ABPM中，存在哮喘史的比例相对偏低。Chowdhary等［3］总结了143例非曲霉引起的ABPM中有哮喘史的只有32%。Oguma等［7］对比分析了30例普通裂褶菌引起的ABPM和46例ABPA患者，发现普通裂褶菌引起的ABPM的哮喘患病率较ABPA组更低，但差异无统计学意义（50%比70%，P=0.10）。该研究进一步将普通裂褶菌引起的ABPM组细分出烟曲霉特异性IgE阴性组和阳性组，其哮喘患病率分别为30%、58%。烟曲霉特异性IgE阴性的普通裂褶菌引起的ABPM患者似乎更少合并哮喘。本例Triodiomyces crassus所致的ABPM，发病前即是没有哮喘史的患者。在辅助检查上，总IgE的水平也存在差别，Chowdhary等［3］总结的非曲霉引起的ABPM病例总IgE水平要远高于ABPA的情况。而Oguma等［7］发现烟曲霉特异性IgE阴性的普通裂褶菌引起的ABPM，其中位总IgE水平（562 U/ml）显著低于烟曲霉特异性IgE阳性的普通裂褶菌引起的ABPM（2 366 U/ml，PPTriodiomyces crassus所致的ABPM，总IgE水平并不太高。考虑系不同的真菌免疫原性不同所致。故总IgE升高水平不宜直接套用ABPA诊断中的1 000 U/ml这个折点，以免漏诊。另外，非曲霉所致的ABPM，在临床中因缺少像ABPA诊断中曲霉特异性IgE、沉淀素、皮试液这些相应的商业化试剂，如完全参照2013年ISHAM版ABPA诊断标准的必备条件，则给诊断带来了巨大难度。因此，影像学在ABPM的诊断中更为重要，黏液栓是比较特征的表现。另外，几个ABPA的诊断标准中，病原菌的分离都不在主要标准中，甚至可以是不需要的，如2013年ISHAM标准。但非曲霉尤其是罕见真菌所致的ABPM，其病原体的分离对最终诊断是极其重要的。以上实践中的困境，终于在近期得到了解决。2024年ISHAM工作组更新了ABPA诊断标准［8］，同时提出了区别于ABPA诊断标准的非曲霉ABPM诊断标准和诊断流程。非曲霉ABPM诊断标准：（1）相关疾病：哮喘、囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张或相匹配的临床影像表现；（2）基本条件：①真菌特异性IgE水平升高；②血清总IgE水平升高（>500 U/ml）；（3）其他条件（至少具备2条）：①真菌特异性IgG阳性；②血嗜酸粒细胞计数≥0.5×109个/L（或曾发生过）；③两次痰液（或一次BALF）真菌培养见致病真菌生长；④胸部CT与ABPA一致的肺部阴影（支气管扩张、黏液栓嵌塞、高密度黏液栓）或X线胸片上的一过性阴影。（4）重要事项说明：相匹配的临床影像表现指黏液栓的咳出、指套征、X线胸片上的一过性阴影、肺不张等。满足基本条件之前需满足条件：烟曲霉特异性IgE500 U/ml；（5）血嗜酸粒细胞计数≥0.5×109个/L、真菌特异性IgG、一过性肺部阴影、异常的胸部CT，以上符合两条即可。该流程可以不借助于真菌特异性IgE、IgG即可诊断ABPM，极大地便捷了ABPM的诊断，从而能够推广。笔者认为非曲霉所致的ABPM的诊断，需基于临床、影像和实验室检查进行综合分析，把握“真菌对机体的致敏状态”这一本质，小心求证。
ABPA的治疗有一定的共识，以口服激素治疗为基础。通常使用的泼尼松剂量为0.5 mg/kg，1次/d，2周；继以0.25 mg/kg，1次/d，4~6周后根据病情试行减量，一般每2周减2~10 mg。疗程依据病情不同有所差异，总疗程通常在6个月以上［9］。部分ABPA患者可以在以减少真菌定植为目的抗真菌治疗中获益。非曲霉ABPM的治疗尚无标准。如这项迄今人数最多的由普通裂褶菌引起ABPM的研究提示［7］：23%（7/30）只接受了口服糖皮质激素治疗；27%（8/30）只接受了抗真菌治疗；30%（9/30）接受了以上两种治疗；20%（6/30）采取了观察，其中3例患者在接受气管镜吸去黏液栓或脱离环境后得到了改善，另外3例吸入糖皮质激素后得到改善。本例Triodiomyces crassus引起的ABPM从治疗结果看，同ABPA的治疗存在差异。该例患者使用激素疗程总体偏短，1个月时间能取得较为满意的结果。另外伏立康唑的治疗获益不详，能肯定的是单用无效，即在患者初次发病时给予的2周单药伏立康唑治疗中没有观察到疗效。不倾向使用伏立康唑的理由：即使糖皮质激素的应用导致免疫力下降，Triodiomyces crassus由致敏转为侵袭的可能性也不存在，既往没有该菌引起肺部侵袭的报道，以伏立康唑预防该真菌侵袭就无必要。使用伏立康唑的理由：去定植可以缩短病程。该患者病情复发时伏立康唑的再次使用，笔者并不赞同，这是科内讨论后少数服从多数的结果。该ABPM治疗反应上也同ABPA不同，推测原因可能是Triodiomyces crassus是酵母菌，其能引起ABPM的真菌变应性抗原同诱发ABPA的丝状真菌烟曲霉的变应性抗原存在差异，诱发的变态反应不如ABPA强烈。总之，由Triodiomyces crassus引起的ABPM是极为罕见的。此类非曲霉引起的ABPM其临床特征不同于ABPA。当临床疑诊ABPA时，不要拘泥于固定思维认为致病菌即是曲霉，就放弃对真正致病真菌的探求，尤其是当烟曲霉特异性抗体阴性时，更要想到少见甚至罕见的非曲霉真菌引起ABPM的可能。尽早的积极的病原学检查有助于该病的诊断及罕见致病真菌的发现。
参考文献（略）
来源：呼吸科空间
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