摘要：重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病，致病性乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体和肌肉特
本文来源：中华神经科杂志, 2024,57(8) : 840-847.
重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病，致病性乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体和肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific kinase，MuSK）抗体是其主要的责任抗体，该疾病可累及全身骨骼肌，临床特点为波动性无力和病理性疲劳。尽管大部分患者在常规免疫治疗（激素和非激素类免疫抑制剂）下可明显改善症状，但仍有10%~20%的患者对常规免疫治疗药物反应有限，不能耐受药物不良反应或病情易反复，难以达到症状缓解或微小状态（minimal manifestation status）的治疗目标，被称为难治性MG，其住院率、病死率、机械通气使用率更高，医疗花费更多。
目前国内外对难治性全身型MG（generalized MG，gMG）尚缺乏诊疗指南和共识，为了便于在临床研究中对难治性gMG的诊断标准形成共识，为难治性gMG的诊疗方案及新型靶向药物的规范使用提供参考依据，制订本共识。
难治性gMG的诊断标准
尽管国内外难治性gMG的诊断标准各异，但大多根据常规免疫治疗的用药种类、用药时间、疗效、药物不良反应和禁忌证、危象发生次数、挽救治疗次数以及减药后能否持续缓解等方面对患者进行评价。结合既往文献报道及编写组专家讨论的初步意见，我们达成了本共识中难治性gMG的诊断标准。
一、基本条件
1. 符合中国MG诊断和治疗指南（2020版）中的诊断标准。
2. 患者的重症肌无力日常生活活动能力量表（Myasthenia Gravis Activities of Daily Living，MG-ADL）评分≥6分，且眼肌评分小于总分50%（表1）。
二、诊断条件
1. 足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物（包括激素及非激素类免疫抑制剂）后，干预后状态（post-intervention status，PIS）为无变化或加重。
2. 足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS为改善，但MG-ADL评分仍≥6分且至少持续半年。
3. 足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS为缓解或改善，但在规律减量免疫治疗药物过程中，仍有每年≥2次的疾病症状加重（MG-ADL评分≥6分）。
4. 发生危象后经静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、血浆置换（plasma exchange）和大剂量静脉注射甲泼尼龙（intravenous high-dose methylprednisolone，IVMP）等多种免疫治疗且积极控制感染后，仍因MG所致呼吸肌无力而无法脱机拔管超过14 d的患者。
诊断标准：满足以上全部基本条件+4条诊断条件中的1条。
说明：2种常规免疫治疗药物包括激素和非激素类免疫抑制剂。足量足疗程：第一种：皮质类固醇激素：0.5~1.0 mg ·kg-1·d-1，至少8周。第二种：以下非激素类免疫抑制剂的任何一种：（1）硫唑嘌呤：1.5~2.5 mg·kg-1·d-1，分2~3次服用，至少24周；（2）甲氨蝶呤：每周15 mg，至少24周；（3）吗替麦考酚酯：0.75~1.00 g/次，每日2次，至少24周；（4）环磷酰胺：静脉滴注400~800 mg/周，或100 mg/d，分2次口服，总量至少15 g；（5）他克莫司：2~3 mg/d，且至少1次谷浓度大于4.8 ng/ml，至少12周；（6）环孢素：2~4 mg·kg-1·d-1，分2次服用，且至少1次空腹浓度大于100 ng/ml，至少24周。因禁忌证、合并症或不能耐受药物不良反应而不能完成足量足疗程使用某一种常规免疫治疗药物，等同于足量足疗程使用一种常规免疫治疗药物后疗效不好。
难治性gMG的危险因素
第一，国内外回顾性研究发现，发病年龄早和女性患者比例高是难治性gMG的共同特点。亦有文献报道难治性MG患者中MuSK抗体阳性的比例较非难治性MG更高。第二，治疗不规范及用药依从性差，如疾病早期未足量足疗程使用免疫治疗药物，或减药过快，或过早停药。第三，持续存在加重MG的诱因，如使用潜在加重MG症状的药物、感染、营养不良、手术、不良情绪、胸腺瘤复发或转移等。第四，病程长、复发次数多导致NMJ结构损害难以完全修复。
难治性gMG的抗体复核及合并疾病鉴别
目前国内使用的MG抗体检测方法包括：酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay，RIPA）和基于细胞底物的实验法（cell-based assay，CBA）。
推荐意见：（1）对于难治性gMG，若既往RIPA或ELISA检测MG抗体为阴性，建议换用CBA再次检测；若既往CBA检测为阴性，建议换用RIPA或ELISA再次检测。（2）若复核抗体仍为阴性，可根据临床情况复核新斯的明试验、肌电图+神经传导速度+重复电刺激、基因检测、肌肉活组织检查（活检）、MG抗体以外其他神经肌肉病自身抗体检测，以排除先天性肌无力综合征、眼咽型肌营养不良、肢带型肌营养不良、单纯线粒体肌病、慢性进行性眼外肌麻痹、糖原累积病、脂质沉积性肌病、炎性肌病、运动神经元病等。
合并疾病也可导致患者MG-ADL及定量MG评分（quantitative MG scores，QMGS）结果不改善，如类固醇肌病、颈腰椎病、周围神经病导致肢体无力；肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺栓塞、心肌梗死、心功能衰竭导致憋气等，在判定难治性gMG时可结合新斯的明试验前后无力症状是否客观改善以及其他相关检查综合考虑予以鉴别。
难治性gMG的治疗
一、治疗目标
PIS达到微小状态（指没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌群无力）或更好，且治疗相关不良反应（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≤1级（CTCAE1级：所用治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预）。
二、治疗原则
对治疗不规范或不能耐受药物不良反应的gMG患者，可调整常规免疫治疗药物的剂量或更换种类后足量足疗程使用；若因诱因未控制、合并症导致疗效不佳，应积极控制诱因、治疗合并症。对判定为难治性gMG的患者，应以治疗达标为导向，将患者纳入慢病管理体系，采取升级免疫治疗策略进行个体化、规范化的治疗，并依据病情严重程度及治疗需求决定是否联合使用快速起效（fast-acting treatment）策略及胸腺切除术。升级免疫治疗策略包括使用补体C5抑制剂、抗CD20单克隆抗体、他克莫司（限于在前期规范治疗中未使用他克莫司的难治性gMG患者）或免疫重建治疗。快速起效策略包括血浆置换、IVIG、IVMP或这些方法的组合，亦可考虑快速起效的新型靶向药物，如新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）拮抗剂，或改良的血液净化治疗措施，如淋巴细胞血浆置换（lymphoplasmapheresis，LPE）和免疫吸附（immunoadsorption）（诊断治疗路线见图1）。
a需同时满足重症肌无力日常生活活动能力量表（MG-ADL）中的眼肌部分得分小于总分的50%；MG：重症肌无力；AChR：乙酰胆碱受体；MuSK：肌肉特异性受体酪氨酸激酶
▲图1难治性全身型重症肌无力（gMG）诊断治疗路线图（本图为作者原创）
三、治疗药物和治疗措施
（一）升级免疫治疗
1.补体C5抑制剂：依库珠单抗（eculizumab）是目前唯一通过Ⅲ期临床试验验证的以AChR抗体阳性难治性gMG为适应证的上市药物，有B级循证医学证据。依库珠单抗为人源化的免疫球蛋白IgG2/4 κ单克隆抗体，靶向抑制C5向C5a和C5b转化，阻断补体激活和膜攻击复合物（membrane attack complex）的形成，从而减少对NMJ的破坏和AChR的丢失，发挥治疗作用。依库珠单抗治疗难治性gMG的具体用法：初始治疗期为4周，每周1次静脉输注900 mg，维持期从第5周开始，静脉输注1 200 mg，后续每2周静脉输注1 200 mg。一般在用药后1周开始起效，12周时疗效较为明显。开放标签扩展研究结果显示，依库珠单抗能显著增加达到微小状态或更好的患者比例，减少MG病情恶化，并减少伴随用药（激素和非激素类免疫抑制剂）的种类和剂量。潜在不良反应为脑膜炎球菌感染，因此所有患者必须在给药前至少2周接种脑膜炎球菌疫苗，若因病情所限不能完成接种，可在预防性使用抗生素的基础上使用依库珠单抗，待病情允许后补充接种。在使用过程中需关注潜在输液反应。
此外，同属于补体C5的抑制剂zilucoplan和ravulizumab在治疗gMG的关键性Ⅲ期临床研究中均获得积极结果，已获美国FDA批准上市，在未来的临床实践中可参照依库珠单抗治疗难治性gMG的适应证。
2.抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗（rituximab）是免疫球蛋白IgG1κ类的鼠-人嵌合型单克隆抗体，靶向B细胞表面的CD20抗原，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性反应（antibody-dependent cellular cytotoxicity）、补体依赖的细胞毒性反应（complement dependent cytotoxicity）以及直接诱导细胞凋亡等多种方式，耗竭人体内的CD20阳性B细胞。目前利妥昔单抗在临床上广泛用于治疗难治性gMG，多个前瞻性和回顾性研究结果表明利妥昔单抗能改善患者症状、减少合并使用糖皮质激素的剂量，且MuSK抗体阳性MG患者的治疗预后优于AChR抗体阳性患者，但均为C级循证医学证据，且初始剂量方案各有不同，一般包括：（1）利妥昔单抗375 mg/m2 静脉输注，每周1次，连续用4周；（2）利妥昔单抗100 mg静脉输注（第1天），500 mg静脉输注（第2天）；（3）利妥昔单抗500 mg静脉输注；（4）利妥昔单抗500 mg静脉输注，每2周1次，共2次；（5）利妥昔单抗100 mg静脉输注，每周1次，连续3周。启动第2次治疗的时机包括：临床上无力症状再次加重、时隔6个月、外周血B细胞或记忆B细胞达到一定比例等，一般时隔6个月启动下一次治疗较为多用，但总疗程没有统一共识。利妥昔单抗起效时间报道不一，一般为3~6个月。在使用前需进行T、B淋巴细胞亚群、感染指标和血清免疫球蛋白IgG、IgM和IgA的检测评估，以免加重本已存在的细胞和（或）体液免疫缺陷。主要不良反应包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。
其他B细胞删除药物如靶向CD20的奥法妥木单抗（ofatumumab）和靶向CD19的伊奈利珠单抗（inebilizumab）也有潜在的应用前景及潜在类似的不良反应。
3.他克莫司（tacrolimus）：在前期规范治疗中未使用他克莫司的难治性gMG患者，可将既往使用的非激素类免疫抑制剂更换为他克莫司。他克莫司为神经钙调蛋白抑制剂，通过抑制神经钙调蛋白磷酸酶通路，减少活化T细胞的增殖而发挥免疫抑制作用，还可通过抑制许多与Th细胞相互作用的细胞因子，减少B细胞所产生的抗体。此外，他克莫司能增加Ca2+从肌质网兰尼碱受体的释放，显著缩减兴奋收缩偶联时间，具有正性肌力作用。虽然2个Ⅲ期临床试验均未达到主要终点，但进一步分析结果表明，在治疗20周以后，他克莫司可减少激素的用量，能使更多患者获得较大临床改善。国内外发表的C、D级循证医学证据的临床研究亦支持他克莫司可以显著改善难治性gMG患者的临床症状并减少激素的剂量。使用方法：他克莫司3 mg/d，分2次空腹口服。他克莫司血药浓度受代谢酶CYP3A4基因多态性、药物和食物等影响，因此用药期间应定期监测血药浓度。主要不良反应包括血糖升高、腹痛、腹泻、震颤、肝肾功能损害以及罕见的骨髓抑制，在使用期间需定期监测血糖、肝肾功能和血常规。
4.造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）：自体或异体的造血干细胞移植可以重新建立免疫系统。2009年，美国加州报道了第1例异体外周造血干细胞移植的难治性gMG患者的病例。在移植后的40个月内，虽然该患者体内的AChR抗体水平仍然较高，但他的肌无力症状完全消失，可停止使用免疫治疗药物。在之后的病例报道中，自体干细胞移植也达到了良好的治疗效果，患者能在耐受治疗的同时获得较长时间的完全缓解。然而，HSCT目前多为病例报道，对于这种治疗的长期疗效我们知之甚少，仍需要长期随访及可靠的多中心前瞻性研究。
推荐意见：（1）免疫治疗药物选择需结合药物疗效、起效时间、维持时间、不良反应、价格、可及性等因素综合决策。（2）AChR抗体阳性难治性gMG患者可使用补体C5抑制剂（如依库珠单抗）、抗CD20单抗（如利妥昔单抗）或他克莫司（限既往未用药患者）治疗。（3）MuSK抗体阳性难治性gMG可优先使用抗CD20单抗（如利妥昔单抗）治疗。（4）除激素外，利妥昔单抗不建议联用非激素类免疫抑制剂，若确需使用，应审慎评估和随访感染风险。（5）对于经过常规免疫治疗药物和生物靶向药物治疗后仍病情控制不佳，且求治愿望较强的难治性gMG患者，可在充分知情下探索性使用自体HSCT。
（二）快速起效治疗
1.人体免疫球蛋白：其作用机制可能与阻断FcRn、中和循环抗体、增加免疫复合物的清除、抑制补体、免疫网络调节等有关。推荐剂量为400 mg·kg-1·d-1，5 d为1个疗程。多在1周内起效，作用可持续2个月左右，需注意高龄患者静脉血栓、心脑血管事件风险，伴有肾功能损害的患者慎用。
2.血浆置换和LPE：血浆置换的主要作用机制是清除循环中的致病性抗体和炎性介质，同时能增加调节性T细胞和抑制性T细胞的数量、纠正Th1和Th2细胞比例失衡、增加B细胞和浆细胞对免疫抑制药物的敏感性等。推荐置换量为1.0~1.5倍总血浆容量，在10~14 d内进行3~6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2次血浆置换后2 d左右起效，作用可持续1~2个月。不良反应包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。IVIG与血浆置换在危重MG患者中的疗效相当，但使用IVIG治疗后4周内不建议进行血浆置换，先用血浆置换的患者可根据病情需要序贯使用IVIG治疗。伴有感染的患者慎用血浆置换，宜在感染控制后使用。
LPE基于传统的血浆置换联合淋巴细胞去除技术，可清除循环中的可溶性病理物质和致敏的T、B淋巴细胞。国内单中心研究结果表明在MG危象前和危象患者中都有较好疗效。推荐在每次置换中，用等量的新鲜冰冻血浆替换总血浆体积（total plasma volume，TPV）的70%~80%，同时移除（2~3）×109个淋巴细胞。动态监测移除的细胞的总数和浓度，并调整参数。TPV的计算公式如下：TPV=0.065×（1-红细胞比容）×体重（kg）。LPE治疗包括1~3个疗程，每3天进行1次。不良反应和注意事项同血浆置换。
3.免疫吸附：通过免疫吸附柱的配体物质（如葡萄球菌素A和色氨酸）可以选择性地从血浆中去除免疫球蛋白，不需要输注新鲜冰冻血浆。一项随机对照试验结果显示，免疫吸附在AChR抗体阳性MG危象患者中的疗效与血浆置换相当。另一项随机对照研究结果表明免疫吸附在晚发型AChR阳性gMG患者中的短期疗效优于IVIG。推荐每周进行2~3次，间隔48 h以上，共3~5次。不良反应包括发热、过敏、低免疫球蛋白血症、继发性感染和出血等。
4. FcRn拮抗剂：艾加莫德（efgartigimod）是经基因编辑改造的人源IgG1 Fc片段，可通过靶向结合FcRn，阻断IgG与之结合，加速细胞内溶酶体对IgG的降解，实现IgG的“内源性”清除，降低致病性抗体水平以改善症状。目前已在中国获批上市用于治疗AChR阳性gMG，从机制而言有望治疗不区分抗体类型的难治性gMG。使用方法为10 mg/kg静脉输注，每周1次，共4周为第1周期，以后根据患者病情变化可给予第2周期治疗。艾加莫德多在用药后1周内出现症状改善，在用药4周时可获得最大疗效。主要不良反应为潜在感染风险。
其他FcRn拮抗剂如洛利昔珠单抗（rozanolixizumab）和巴托利单抗也有潜在的应用前景。
5.大剂量激素冲击：IVMP可通过抑制炎性细胞因子产生、抑制B细胞向浆细胞转化、减少抗体生成、促进炎性细胞凋亡等多种机制发挥免疫抑制作用。冲击疗法一般使用甲泼尼龙1 000 mg或500 mg静脉滴注，持续3~5 d。但IVMP诱发肌无力症状短期内加重及危象风险较高，需在具备机械通气设施和设备的条件下审慎使用，或与血浆置换、IVIG等其他快速起效药物相结合，需注意股骨头坏死、消化道出血、低钾血症、心律失常等风险。
推荐意见：（1）AChR抗体阳性难治性gMG在疾病加重期或急需改善症状时可使用IVIG、血浆置换、LPE或免疫吸附治疗。（2）MuSK抗体阳性难治性gMG患者在疾病加重期或急需改善症状时可使用血浆置换或LPE治疗，不推荐使用IVIG。（3）可尝试将FcRn拮抗剂（如艾加莫德）用于治疗不区分抗体类型的难治性gMG。（4）使用快速起效治疗后需调整和（或）升级患者的基础免疫治疗药物。（5）使用补体C5抑制剂（如依库珠单抗）或FcRn拮抗剂（如艾加莫德）等作用于MG免疫病理通路下游靶点的药物（指通过加速致病性抗体清除、减轻补体介导的损伤而实现治疗作用的药物，包括FcRn拮抗剂、补体C5抑制剂等）时，应适时联合使用作用于免疫病理通路上游靶点的免疫治疗药物（指通过抑制或清除免疫细胞、减少下游致病抗体产生而实现治疗作用的药物，包括激素、非激素类免疫抑制剂、靶向B细胞的治疗等），以期实现疗效的衔接和平衡长期使用补体C5抑制剂或FcRn拮抗剂的疗效/价格比。（6）IVMP需在具备机械通气设施和设备条件下审慎使用。
（三）胸腺切除治疗
推荐意见：（1）对于胸腺瘤复发的难治性gMG患者应评估再次手术的可能性，若不能手术，则酌情使用放射治疗或化学治疗。（2）对于非胸腺瘤的AChR抗体阳性、病程小于5年、年龄小于65岁的难治性gMG患者，胸腺切除可能会带来获益。
难治性gMG是一组异质性较强的患者群体，专科医生对“难治”的定义也会有不同的理解。参与共识制订的专家经过反复讨论，最终形成国内外首个难治性gMG共识。随着新治疗方法的应用及其临床经验的不断积累，难治性gMG的诊断标准和治疗策略也会及时更新。在临床实践中，需结合最新循证医学证据，将患者纳入慢病管理体系，充分考虑患者的疾病严重程度、血清学特点、患者意愿、治疗的风险及获益、药物可及性以及费用负担等，在个体化原则的前提下，以期达到既安全、有效，又尽量减少费用负担的治疗目标。
执笔 岳耀先[山东大学齐鲁医院（青岛）
专家组成员（按姓氏笔画排序）卜碧涛（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、王朝霞（北京大学第一医院）、刘明生（中国医学科学院北京协和医院）、刘敏（青岛大学附属医院）、李海峰（首都医科大学宣武医院）、杨欢（中南大学湘雅医院）、岳耀先[山东大学齐鲁医院（青岛）]、周红雨（四川大学华西医院）、赵重波（复旦大学附属华山医院）、段瑞生（山东第一医科大学第一附属医院）、姚晓黎（中山大学附属第一医院）、袁云（北京大学第一医院）、焉传祝[山东大学齐鲁医院 山东大学齐鲁医院（青岛）]、崔丽英（中国医学科学院北京协和医院）、笪宇威（首都医科大学宣武医院）、蒲传强（解放军总医院第一医学中心）、管宇宙（中国医学科学院北京协和医院）
来源：中华医学期刊网
