摘要：肿瘤分子分型，就是通过分析癌细胞在基因、蛋白等分子层面的特征，来探查癌细胞带了什么特殊的分子标记。这些分子标记预示着癌细胞“害怕什么”或者“不怕什么”，直接决定了患者的治疗方案。

对于刚确诊肺癌的患者来说，拿到基因检测报告的时候，那些专业术语总是令人手足无措，既期待检测报告能带来“好消息”，又害怕带来“坏征兆”。

今天我们就来聊聊大家搞不明白的分子分型，探寻那些英文字母和符号背后暗藏的治愈密码。

01 分子分型：看癌细胞用什么治疗方式最有效

肿瘤分子分型，就是通过分析癌细胞在基因、蛋白等分子层面的特征，来探查癌细胞带了什么特殊的分子标记。这些分子标记预示着癌细胞“害怕什么”或者“不怕什么”，直接决定了患者的治疗方案。

肺癌常见的分型有哪些？这些分型又对应什么治疗策略，效果如何？让我们一个一个认识它们。

图源：肺腺癌驱动基因突变频率[1]

EGFR突变

我国约50%的肺腺癌患者都有这个突变。检测报告中若列示“存在EGFR突变”或显示阳性“+”，则提示使用EGFR-TKI类药物可能有效。

现在国内已经批准了多款EGFR-TKIs药物上市，主要针对EGFR外显子19缺失（Ex19del）、外显子21（L858R）突变、外显子20 T790M耐药突变，患者可以根据检查结果，在医生的指导下选择合适的靶向药物。

| 第一代：

吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等，由于其与靶点的结合是可逆的，就像钥匙与锁一样，用久了容易生锈而不匹配，所以药物存在脱靶情况。

|第二代：

阿法替尼、达克替尼等，可用于EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌一线治疗、肺鳞癌二线治疗。二代药物与靶点的结合更为紧密且不可逆，作用靶点更广泛，对G719X、L861Q和S768I等少见靶点的抑制效果优于一代，能为更多类型的EGFR突变患者提供治疗选择。

|第三代：

奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼、瑞厄替尼、瑞齐替尼等，主要用于一、二代药物治疗后出现疾病进展，且存在耐药突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，也可用于一线治疗中。EGFR T790M突变的患者，常常发生远端转移比如脑转移，奥希替尼能够穿透血-脑屏障，用于脑转移患者的治疗。长期随访数据表明，奥希替尼一线治疗患者的中位总生存期（mOS,意味着有一半患者从治疗开始能存活的时间）超过38个月，部分患者实现长期生存[2]！

针对EGFR外显子20插入突变（EGFR 20ins），也有舒沃替尼、埃万妥单抗等药物上市，研究显示，亚洲人群使用埃万妥单抗联合含铂双药化疗的中位无进展生存期（mPFS）为14.1个月（意味着有一半的患者治疗后14.1个月内病情无进展），与化疗相比，疾病进展或死亡风险显著降低69%[3]！

EML4-ALK融合

约6%的肺腺癌患者携带此突变。其靶向治疗效果显著，被称为“钻石突变”。检测报告中若列示“存在EML4-ALK融合”或显示阳性“+”，则提示患者带有EML4-ALK融合，靶向治疗效果非常好，现在已经有三代药物获批上市。

| 第一代：

克唑替尼，相比于化疗治疗效果显著（客观缓解率（ORR，治疗后肿瘤明显缩小或消失的患者比例）提高近30%，PFS延长3.9个月[4]），但脑转移控制效果不佳，平均耐药时间约为9-12个月，在临床应用中逐渐被二代药物取代。

| 第二代：

有塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克、依奉阿克等，治疗效果优于克唑替尼，mPFS长达34.8个月[5]，且对脑转移的控制效果良好。

| 第三代：

洛拉替尼，一种广谱的ALK抑制剂,作为一线治疗药物，洛拉替尼的ORR高达81%。中国亚组的5年PFS率为70%，意味着70%的患者在治疗后，5年均未发生疾病进展[6]。同时，对于既往一/二代靶向治疗耐药的患者，接着进行洛拉替尼治疗的mOS长达89.1个月[7]，为这些"无路可走"的患者提供了新的选择。

ROS1融合

约2%的肺腺癌患者携带此突变，是又一个“钻石突变”。检测报告中若列示“存在ROS1融合”或显示阳性“+”，则提示患者带有ROS1融合。针对阳性患者已有二代药物上市。

| 第一代：

克唑替尼， mPFS15.9个月[8]，但对脑转移控制不佳，约50%的患者出现颅内进展。

| 第二代：

恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼、他雷替尼等，对于初治患者，瑞普替尼和他雷替尼的mPFS分别长达35.7个月[9]和45.6个月[10]，且对脑转移的控制效果显著优于克唑替尼。

MET 14 外显子跳跃突变

约3%的肺腺癌患者携带此突变。检测报告中若列示“存在MET14 skipping突变”，或显示阳性“+”，则表示患者带有MET 14 外显子跳跃突变。

此类患者对常规的化疗、免疫治疗等效果往往不太理想，预后较差。患者可选择卡马替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、赛沃替尼等靶向药物治疗，其一线治疗ORR最高可达75%，mPFS可达12.5个月[11]。

图源：MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识

BRAF V600E突变

约2%的肺腺癌患者携带此突变。检测报告中若列示“存在BRAF V600E突变”，或显示阳性“+”，则表示患者带有BRAF V600E突变，化疗疗效相对较差，一线治疗可以考虑靶向治疗：达拉非尼+曲美替尼。

在初治患者中，达拉菲尼联合曲美替尼用药的ORR为64%，mPFS为14.6个月，mOS达24.6个月，超1/5患者实现了5年长生存[12]。

RET融合

约1.5%的肺腺癌患者携带此突变。检测报告中若列示“存在RET融合”，或显示阳性“+”，则表示患者带有RET融合，可以采用普拉替尼和塞普替尼进行靶向治疗。

塞普替尼是一种高选择性强效的RET激酶抑制剂，能够穿透血脑屏障，直接作用于脑部转移病灶。在针对RET融合患者的全球多中心Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001研究中展现出不错的疗效：ORR达82.6%，mPFS达22个月，3年生存率达到65.6%[13]。

普拉替尼在临床试验中表现出色，初治患者mPFS为13.2个月，接受过含铂化疗患者的mPFS为16.4个月,其中初治患者mOS尚未达到（NR），经治患者OS为44.3个月[14]。

NTRK融合

约0.3%的肺腺癌患者携带此突变。检测报告中若列示“NTRK融合”，或显示阳性“+”，则表示患者带有NTRK融合，可以采用拉罗替尼、恩曲替尼进行靶向治疗。

（1）拉罗替尼：2025年ELCC大会上公布的数据显示，拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌疗效惊艳且安全性好：ORR为66%，mPFS为22个月，mOS为39个月[15]。

（2）恩曲替尼：在临床试验中显示出较高的ORR,在涉及54名NTRK基因突变癌症患者的研究中，有31位患者肿瘤明显缩小，ORR达到了57%[16]。

KRAS突变

约8.3%肺腺癌患者携带此突变。检测报告中若列示“存在KRAS突变”，或显示阳性“+”，则表示患者带有KRAS突变。目前仅KRAS G12C突变这一亚型有靶向药（如氟泽雷塞、格索雷塞）可用，其他亚型则以化疗、免疫治疗或临床试验为主。

氟泽雷塞：注册临床结果显示，ORR为49.1%，mPFS为9.7个月[17]。

格索雷塞：2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新数据显示，格索雷塞在KRAS G12C突变NSCLC患者深度缓解及长期生存方面具有显著获益，ORR达到52%， mPFS为9.1个月mOS达到14.1个月[18]。

HER-2突变

约2%-4%的NSCLC患者存在此突变。检测报告中若列示“存在HER2突变”，或显示阳性“+”，则表示患者带有HER-2突变。

在HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗中，德曲妥珠单抗是目前临床应用广泛且疗效明确的重要选择，在II期DESTINY-Lung01中，HER2过表达（IHC 2+或3+）或HER2突变NSCLC每3周接受6.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗。与HER2过表达相比，HER2突变NSCLC表现出更好的临床结果，ORR（55%）、PFS（8.2个月）和OS（17.8个月）都更高[19]。

此外，瑞康曲妥珠单抗作为另一种针对HER2的ADC药物，也为这类患者提供了新的治疗选项，为临床治疗增添了更多灵活性。

PD-L1表达

用于预测免疫治疗疗效。检查结果可分为：TPS≥50%为“阳性（高表达）”、1%≤TPS＜50%为“弱阳性（表达）”和TPS＜1%为“阴性”。

PD-L1表达水平越高，提示免疫治疗效果越好。目前我国批准的免疫治疗药物有阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗等。

MSI（微卫星不稳定性）

用于预测免疫治疗疗效。检查结果可分为：MSI-H为“高微卫星不稳定性”、MSI-L为“低微卫星不稳定性”和MSS为“微卫星稳定”。

通常认为，检测出MSI-H的患者，接受免疫治疗效果良好，获批用于MSI-H肺癌的免疫治疗药物有替雷利珠单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗、恩沃利单抗等。

02 准确分型，实现个体化治疗

分子分型结果决定了患者的治疗选择，实现准确分型离不开精准的基因检测。我国卫健委也规定“对于明确作用靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则。不得在未做相关检查的情况下盲目用药”[2]。

图源：国家卫健委医政司发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024版）》

如针对肺癌靶向治疗，国内外各指南、共识均明确推荐患者进行上文提到的EGFR、ALK、BRAF、KRAS、HER2、ROS1、RET、NTRK、MET ex14 这些驱动基因检测，而患者的“刚需”则是能够快速、准确地一次性检测完以上所有基因。

图源：觅健整理

幸运的是肿瘤基因检测技术也在快速发展，目前国内已有多基因联检试剂获批，比如艾德生物的PCR-11基因，就完全覆盖以上所有用药相关驱动基因，该试剂不仅在国内获批上市，更在日本获批并纳入当地医保，这也是国内肿瘤基因检测产品走出国门、跻身国际的有力印证。而且，院内检测最快仅需1天即可出具报告，拿到结果，助力医生为患者快速制定个体化治疗方案。

此外，目前肺癌相关靶向药物大多数已纳入医保，且部分省市也已将肿瘤基因检测纳入医保报销范畴，也就意味着患者在我国部分省市治疗时，院内基因检测、药物均可享受医保报销，实现“双减”。

基因检测的应用，加速肺癌治疗向“量身定制”的“精准医疗”发展，用好基因检测这个武器，让每个肺癌患者都能得到个性化的治疗、精细化的管理，相信肺癌患者终能盼来“可防、可治、可愈”的一天。

参考文献

[1] Tan AC, Tan DSW. Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):611-625.

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[3] Fabrizio FP, Attili I, de Marinis F. Uncommon and Rare EGFR Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer Patients with a Focus on Exon 20 Insertions and the Phase 3 PAPILLON Trial: The State of the Art. Cancers (Basel). 2024 Mar 29;16(7):1331.

[4] Benjamin J. Solomon,et al., J Clin Oncol 34:2858-2865. © 2016 by American Society ofClinical Oncology

[5] D. Ross Camidge, Solange Peters, Tony Mok, et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9043)

[6] Wu YL, Kim HR, Soo RA, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.

[7] Peled N, et al. Lung Cancer. 2020;148:48-54.

[8] Wu YL, et al. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(14):1405-1411.

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[10] Pérol M, Li W, Pennell NA, Liu G, Ohe Y, De Braud F, Nagasaka M, Felip E, Xiong A, Zhang Y, Fan H, Wang X, Li S, Lai RK, Ran F, Zhang X, Chen W, Bazhenova L, Zhou C. Taletrectinib in ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: TRUST. J Clin Oncol. 2025 Apr 3:JCO2500275. doi: 10.1200/JCO-25-00275

[11] MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识，中国肺癌杂志，2023年6约第26卷第6期

[12] Planchard D,et al. J Thorac Oncol.2022 Jan;17(1):103-115.

[13] Drilon A,et al. Selpercatinib in Patients With RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Safety and Efficacy From the Registrational LIBRETTO-001 Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):385-394.

[14] Besse B, et al. Updated efficacy and safety data from the Phase 1/2 ARROW study of pralsetinib in patients(pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC) . 2022 ESMO abstr 1170P.

[15]https://mp.weixin.qq.com/s/pmSdr4W_RhVCyMzEGCRVWw

[16] Doebele, R. C., Demetri, G. D., Farago, A. F., et al. (2020). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: Integrated analysis of three phase 1-2 trials. *The Lancet Oncology*, *21*(2), 271-282.

[17] Zhou Q, Meng X, Sun L, et al. Efficacy and Safety of KRASG12C Inhibitor IBI351 Monotherapy in Patients With Advanced NSCLC: Results From a Phase 2 Pivotal Study. J Thorac Oncol. Published online August 9, 2024.doi:10.1016/j.jtho.2024.08.005

[18] Li Z, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. 2024 WCLC Abstract OA14.03.

[19] Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2022; 386:241-251. DOI: 10.1056/NEJMoa2112431

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封面图片：摄图网

责任编辑：觅健科普君

来源：觅健肺癌康复圈