摘要：α-突触核蛋白是一种无序蛋白，具有三个由其物理化学性质定义的不同区域：N 端、NAC 和 C 端。虽然无序多肽通常被认为具有延伸和随机的结构，但α-突触核蛋白可以暂时填充一组具有局部结构的亚稳态。这种动态行为是α-突触核蛋白致病性不可或缺的部分，因为它调节功能

α-突触核蛋白是一种无序蛋白，具有三个由其物理化学性质定义的不同区域：N 端、NAC 和 C 端。虽然无序多肽通常被认为具有延伸和随机的结构，但α-突触核蛋白可以暂时填充一组具有局部结构的亚稳态。这种动态行为是α-突触核蛋白致病性不可或缺的部分，因为它调节功能状态和易聚集状态之间的转变。每个α-突触核蛋白片段的顺序特征与其淀粉样变性特性密切相关。NAC 结构域驱动原纤维形成，而 N 端和 C 端区域起调节作用。一方面，N 端区域对于寡聚体到原纤维的转变至关重要，尤其是 P1-P2 区域，这些区域也集中了大多数家族性突变。这些证据表明，严格控制这种构象转换对于发病机制至关重要。相反，C 端似乎通过静电排斥和熵排斥在降低α-突触核蛋白聚集倾向方面发挥着守门作用。尚无标准化临床检测利用α-突触核蛋白作为生物标志物来诊断或跟踪患者的疾病进展。尽管如此，两种潜在的诊断方法正在开发中。第一种方法涉及检测丝氨酸 129 的磷酸化，这种修饰已被证明在路易体中大量积累。第二种方法是利用重组单体α-突触核蛋白作为底物 (种子扩增测定)，利用外周组织或体液中现有聚集体的聚合。

来自西班牙巴塞罗那自治大学Salvador Ventura团队在发表于《中国神经再生研究（英文版）》的观点文章中认为，尽管人们为利用小分子防止α-突触核蛋白聚集做出了许多努力，但他们还是遇到了重大障碍。首先，靶标高度动态，无法使用基于确定的结合口袋存在的合理设计方法。其次，有机分子比它们想要靶向的聚集物种小得多，因此很难阻断它们的大表面并阻止蛋白质间的相互作用。这些挑战已将焦点转向替代治疗策略，包括基于蛋白质的结合剂，如抗体。目前缺乏对这些普遍但无法治愈的疾病的有效治疗。潜在的治疗策略包括小分子、肽和抗体，结合选择性和亲和力随着这一进展而增加。然而，与脑渗透相关的挑战也以同样的顺序不断升级。鉴于寡聚体和淀粉样蛋白形式的 P1 和 P2 区域的可及性和不同的结构特征（不同于单体α-突触核蛋白中的区域），它们代表了抑制α-突触核蛋白聚集的新靶点，同时最大限度地减少与单体α-突触核蛋白的脱靶相互作用。因此，针对这些区域的策略比目前的方法具有更高的疗效潜力，设想它们可能有助于未来开发出改善帕金森病疾病的治疗方法。

文章来源：Bárcenas O, Estivill-Alonso M, Ventura S (2026) Determinants of alpha-synuclein pathogenesis in Parkinson’s disease. Neural Regen Res 21(4):1568-1569.doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-01357

来源：中国神经再生研究杂志