摘要：代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是全球最常见的慢性肝病之一，以肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化为特征。约半数MASH患者会进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。目前MASH临床治疗药物极为匮乏，主要由于对其发病机制的理解不足。近期中南大学湘雅二医院代谢内分泌科刘姗姗和李
编者按：代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是全球最常见的慢性肝病之一，以肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化为特征。约半数MASH患者会进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。目前MASH临床治疗药物极为匮乏，主要由于对其发病机制的理解不足。近期中南大学湘雅二医院代谢内分泌科刘姗姗和李霞课题组首次发现SOX9+肝祖细胞/胆管细胞来源的趋化因子CCL20（又称MIP-3α）通过激活CCR6-JNK-OLR1信号轴，直接促进肝细胞胆固醇沉积，为MASH治疗提供了全新靶点（图1）。该研究发表于代谢领域权威期刊《Metabolism》（IF=11.9，Q1区），中南大学湘雅二医院尹敏博士、张妍博士为该论文共同第一作者，刘姗姗和李霞教授为共同通讯作者。
一、核心发现：CCL20通过上调OLR1表达促进肝细胞胆固醇沉积驱动MASH进展
本研究整合临床数据与小鼠模型，综合运用RNA单细胞测序、基因敲除技术、细胞模型及功能验证实验，系统解析了CCL20在MASH中的作用及机制。
图1. CCL20-CCR6-JNK-OLR1轴促进肝细胞胆固醇沉积机制示意图
主要结果
1
CCL20是MASH核心生物标志物与驱动因子
研究团队发现MASH患者肝组织中趋化因子CCL20表达较单纯脂肪肝（MASL）患者显著升高，且与肝纤维化程度、血清ALT/AST水平呈强正相关；ROC曲线证实肝CCL20水平对区分MASL与MASH具有良好诊断价值（AUC>0.8）。在高脂高胆固醇（HFHC）和甲硫氨酸-胆碱缺乏（MCD）两种经典MASH小鼠模型中，肝脏CCL20表达激增。通过腺相关病毒介导的肝脏CCL20基因敲除（AAV8-shCCL20）显著改善疾病表型：HFHC模型小鼠血清ALT、AST、TC降低，肝脂肪变、炎症缓解；MCD模型小鼠ALT下降，肝脏脂质代谢、炎症、纤维化缓解。
2
SOX9+肝祖细胞/胆管细胞是CCL20的主要来源
单细胞测序结合免疫荧光证实，肝脏CCL20由SOX9+肝祖细胞/胆管细胞分泌，且该细胞群在MASH中扩增。通过构建SOX9+细胞特异性CCL20敲除小鼠（CCL20F/+SOX9CreER），发现靶向干预可有效缓解病理损伤：HFHC模型肝脏总胆固醇沉积减少，肝脂肪变、炎症改善。机制上，脂毒性物质棕榈酸（PA）和炎症因子TNF-α通过激活转录因子RELB和SOX9（新发现的CCL20转录调控因子），直接结合CCL20启动子区域，驱动其表达上调。
3
CCL20-CCR6-JNK-OLR1轴介导肝细胞胆固醇沉积
研究首次揭示CCL20通过结合肝细胞表面受体CCR6，激活MKK4-JNK-JUN信号通路（JUN为JNK下游转录因子），进而上调氧化低密度脂蛋白受体OLR1的表达。功能验证显示：使用JNK抑制剂SP600125可完全阻断CCL20诱导的胆固醇沉积；肝细胞OLR1敲除使脂质摄取减少；而CCR6基因敲除（CCR6-KO）小鼠在HFHC饮食下肝脏总胆固醇降低，肝脂肪变、炎症和纤维化改善。该机制突破了趋化因子仅调控免疫细胞募集的传统认知，为靶向CCL20-CCR6轴治疗MASH提供了直接证据。
二、总结与展望
本研究首次阐明在MASH状态下，SOX9+肝祖细胞/胆管细胞在RELB和SOX9驱动下高表达CCL20；CCL20通过作用于肝细胞表面的CCR6受体，激活JNK信号通路，上调OLR1表达，最终导致肝细胞过量摄取oxLDL和胆固醇沉积，加剧脂肪变性与炎症。 这一发现突破了趋化因子主要调控免疫细胞募集的传统认知，揭示了其直接调控肝细胞代谢的新功能，并凸显了SOX9+肝祖细胞/胆管细胞与肝细胞间异常对话在MASH中的重要性，为靶向CCL20或其下游通路（如CCR6、OLR1）治疗MASH提供了坚实的理论基础。 未来研究可进一步探索CCL20与其他CCR6+免疫细胞在调节肝脏炎症中的相互作用，并通过临床前试验验证CCL20抑制剂或中和抗体的疗效，加速该靶点向临床转化。
专家简介
刘姗姗 教授
中南大学湘雅二医院
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科教授、博士生导师。入选国家优青、湖南省优青、湖湘青年英才、中南大学升华学者。聚焦代谢异常在纤维化相关疾病中的作用及靶向干预策略研究，重点关注肺纤维化和MASH相关肝纤维化。相关成果以第一/通讯作者(含共同)发表在Immunity(2篇，2019，2021)STTT(2020)、ActaPharmaceuticaSinicaB(2篇，2021，2023)Journal of Advanced Research(2024)、Metabolism (2025)、CelReports(2023)等国际权威杂志，共发表学术论文40余篇。累计申请12项发明专利，5项获授权。主持国家自然科学基金项目3项，省部级重点资助、面上项目等6项。担任Journalof Molecular Cell Biology、Phenomics杂志青年编委、Clinical and Molecular Epidemiology杂志编委。
李霞
教授
中南大学湘雅二医院
主任医师 博士生导师
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科主任
中南大学湘雅医学院内分泌与代谢病学系主任
国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任
中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委
中华医学会糖尿病学分会委员、1型糖尿病学组副组长
四大慢病重大专项首席专家；主持科技部重大研发计划、国家自然科学基金等课题；
获国家科技进步二等奖、湖南省青年科技奖等；湖南省卫生领域高层次人才；
长期从事糖尿病与免疫方面的临床和基础研究，成果发表在Nature Communications, Diabetes Care, STTT, J of Autoimmunity, Diabetologia，JCEM等杂志, 共同牵头制定首部《糖尿病分型诊断中国专家共识》、《中国1型糖尿病诊治指南》、参与制定国际糖尿病联盟等国内外指南和共识。
参考文献：
Yin M, Zhang Y, Liu S, Wang Q, Zhang Y, Min J, Yang J, Zhao Y, Zhou Z, Li X, Liu S. The chemokine CCL20 promotes hepatocyte cholesterol deposition during metabolic dysfunction-associated steatohepatitis by regulating OLR1 expression. Metabolism: clinical and experimental. 2025. 170: 156301.
doi:10.1016/j.metabol.2025.156301
来源：国际糖尿病
