摘要：类风湿性关节炎(RA)是一种以慢性糜烂性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病。主要临床表现为累及小关节的对称性、持续性、进行性多关节炎，会引起关节畸形和功能丧失。类风湿性关节炎的发病率在性别上是不平衡的，女性与男性的比例约为3:1。女性发病更早，活动量较高，病程

1.引言

类风湿性关节炎(RA)是一种以慢性糜烂性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病。主要临床表现为累及小关节的对称性、持续性、进行性多关节炎，会引起关节畸形和功能丧失。类风湿性关节炎的发病率在性别上是不平衡的，女性与男性的比例约为3:1。女性发病更早，活动量较高，病程更长，致残率更高，尤其是更年期女性。孕妇RA的发病率显著降低，研究表明，孕妇患类风湿性关节炎的风险远低于未怀孕的女性。怀孕后，疾病缓解或疾病活动性低。

2.氧化应激与类风湿性关节炎的关系

氧化应激是一种身体产生的自由基超过其用抗氧化剂中和自由基的能力的情况。这会导致有害的活性氧的积累，这种活性氧会损害细胞和组织，并导致各种疾病。正常情况下，身体保持自由基与抗氧化剂的平衡。然而，在像类风湿性关节炎这样的疾病中，免疫系统的破坏和对抗原会引发这些破坏性氧分子的增加。当超过抗氧化保护时，就会发生氧化应激，损伤是一个动态过程，包括ROS的过度产生和机体抗氧化能力的增强。ROS的增加导致氧化和还原信号失衡。因此，低水平的抗氧化剂与类风湿性关节炎的发病率及其疾病活动性显著相关。氧化应激水平升高导致RA进入活动期，炎症因子失衡贯穿整个疾病过程，表明氧化应激和炎症反应共同参与了RA的发病和缓解。

3.性别在类风湿性关节炎发病机制中的作用

3.1 性激素的影响

性别在类风湿性关节炎（RA ）发病机制中起着重要作用（图1）。孟繁章及其团队的研究表明，在美国较高的氧化平衡评分（OBS ）与RA 风险降低相关，且性别在OBS 对RA 的影响中起着显著作用。该研究提出新视角，深入探讨性别如何影响OBS与RA的关联。然而，研究的横断面性质及潜在未测量的混杂因素限制了因果关系的建立。采用前瞻性设计的研究可验证这些结果并揭示性别差异的生物学原因。一项针对209名女性和123名男性早期类风湿关节炎患者的前瞻性队列研究显示，女性患者基线疾病活动度（DAS 评分）、放射学损伤（Sharp评分）、身体残疾（HAQ-DI）及放射学进展率均高于男性。

图1 | 性别对RA的影响（由figdraw绘制）

Mirjana Dimitrijeviki 等通过动物实验发现：女性CIA 严重程度越高（表现为骨吸收迹象），其血液中晚期氧化蛋白产物水平越高，促氧化特性越强。该研究表明，此类病症的流行可能与Th17/Treg 平衡失调有关——当失衡导致Th17 细胞增多或Treg 功能障碍时，可能诱发类风湿关节炎。女性炎症组织中的炎症因子水平普遍较高，这些因子会促进Th17分化并增加IL-17分泌。作为关键炎症细胞因子，IL-17 不仅放大炎症反应、刺激TNF-α释放、加剧氧化应激，更通过增强免疫细胞活化作用，在RA 患者关节损伤过程中发挥重要作用。通常导致女性出现更严重的症状。

此外，女性表现出更高的促氧化剂/抗氧化剂比率和更强的单核细胞/巨噬细胞活性 ，这可以解释症状严重性的增加 。女性雌激素水平的波动 ，尤其是在育龄期 ，可能会破坏免疫调节并引发自身免疫 ，从而影响RA风险。 雌激素是一种类固醇激素 ，由雌二醇 、雌酮及其代谢产物雌二醇组成 。其中17β-雌二醇 ( E 2 ) 的生物活性最高 。关节软骨中高水平的雌二醇改善了关节 炎的严重程度和炎性关节微环境中软骨细胞的自噬 。女性炎症组织中炎症因子的高含量诱导滑膜细胞因子的表达，激活免疫细胞，产生更多活性氧和活性氮，并提高氧化应激水平。

相比之下，雄性激素如睾酮，具有免疫抑制特性，并为男性提供保护屏障。它可以抑制细胞因子的产生并削弱效应T细胞的活性。男性的Treg细胞明显高于女性。雄激素/AR途径可以增强Foxp3的表达并稳定其抑制功能。它还可以通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs) 和蛋白酪氨酸磷酸酶(Ptpn)-1 的表达来抑制Th1细胞的分化。睾酮可改善男性类风湿性关节炎患者的免疫反应指标。RA滑膜巨噬细胞极化可通过激活细胞内雄激素抑制炎症细胞释放促炎细胞因子，从而抑制氧化应激，减轻关节炎症。这些研究表明性激素失衡在类风湿性关节炎的局部免疫炎症和氧化应激中起重要作用。然而，关于氧化应激与RA 性别关系的研究很少，因此性别对RA氧化应激的影响需要进一步的动物和临床研究来跟进。

3.2 遗传因素的影响

除了性激素的影响外，研究发现某些基因如HLA-DRB1的表达在男性和女性中是不同的，导致对RA的易感性不同。HLA-DRB1基因是已知的RA遗传危险因子，分布于参与抗原呈递的抗原呈递细胞表面，与发病机制密切相关。家族性RA研究发现，HLA-DRB1 × 13等位基因在女性患者中出现频率较高，而在男性患者中不出现，其与RA的相关性在女性中更为显著，反映了遗传易感性的性别差异。HLADRB1可能通过影响免疫反应间接与氧化应激相关。抗原多肽与HLA-DRB1分子的结合被T 细胞受体识别，从而激活T细胞。活化的T细胞释放活性氧参与免疫调节。活性氧可能激活炎症分子引发炎症反应及关节软骨破坏。这些遗传因素可能与性激素水平相互作用，共同影响类风湿性关节炎的发病风险。

4.结论

综上所述，性别在类风湿性关节炎发病风险中起着重要作用，女性发病率较高与氧化应激密切相关。雌激素水平波动可能加剧自身免疫反应并增加氧化应激，从而提升RA风险。因此，女性RA患者的治疗方案应更侧重预防氧化应激和调节免疫功能，以延缓疾病进展并改善生活质量。

来源：掌跖脓疱病李忱医生