摘要：我们的基因组中充满了称为逆转录转座子的 DNA 片段，这些片段可以从一个地方移动到另一个地方。当释放时，有些会杀死神经并促进炎症——这一发现可能会激发神经退行性变的治疗。

我们的基因组中充满了称为逆转录转座子的 DNA 片段，这些片段可以从一个地方移动到另一个地方。当释放时，有些会杀死神经并促进炎症——这一发现可能会激发神经退行性变的治疗。

图片来源：Knowable Magazine，CC BY-ND

早在 2008 年，神经病毒学家 Renée Douville 就在死于运动障碍 ALS 的人的大脑中观察到一些奇怪的东西：病毒蛋白。

但这些人没有感染任何已知的病毒。

相反，最初来自病毒的古老基因，仍然潜伏在这些患者的染色体中，已经苏醒并开始大量生产病毒蛋白。

我们的基因组中散落着失传已久的病毒碎片，这些病毒通常是数百万年前病毒感染的后代。这些曾经外来的 DNA 位中的大多数是一种称为逆转录转座子的类型;它们占人类基因组的 40% 以上。

我们的基因组充满了来自古代病毒感染的 DNA，称为跳跃基因。其中大多数是逆转录转座子，它们通过 RNA 中间体复制自身;一小部分是剪切和粘贴的 DNA 转座子。（图片来源：Knowable Magazine，CC BY-ND)

我们的基因组充满了来自古代病毒感染的 DNA，称为跳跃基因。其中大多数是逆转录转座子，它们通过 RNA 中间体复制自身;一小部分是剪切和粘贴的 DNA 转座子。

大多数时候，许多逆转录转座子似乎是无害的。但杜维尔和其他人正在研究一些重新唤醒的逆转录转座子可能造成严重损害的可能性：它们可以降解神经细胞并引发炎症，并且可能是阿尔茨海默病和 ALS（肌萎缩侧索硬化症或卢伽雷氏病）的一些病例的基础。

将逆转录转座子与神经退行性疾病（神经细胞衰退或死亡的疾病）联系起来的理论仍在发展中;即使是它的支持者，虽然乐观，但也很谨慎。“这还不是共识，”纽约石溪大学文艺复兴医学院的神经生物学家乔什·杜布瑙说。逆转录转座子不能解释所有神经退行性变病例。

然而，越来越多的证据表明，它们可能是某些案件的基础。现在，在人类脑组织、果蝇和小鼠中研究了十多年的这种可能性后，研究人员正在将他们的想法进行终极检验：针对 ALS、阿尔茨海默氏症和相关疾病患者的临床试验。这些试验借用了 HIV 药典中的抗逆转录病毒药物，已经产生了初步但有希望的结果。

与此同时，科学家们仍在探索病毒的重新觉醒如何成为全面的疾病，这一过程可能以杜布瑙和其他人所说的“逆转录转座子风暴”为标志。

逆转录转座子是一种“跳跃基因”。这些 DNA 片段可以（或曾经可以）通过从一个点复制或删除自己，然后将自己粘贴到一个新点来在基因组中移动。逆转录转座子是复制粘贴的。

杜布瑙说，许多逆转录转座子都是老伙伴：有些早于智人的进化，甚至早于植物和动物之间的分裂。他认为，它们的前辈可能在缝合宿主染色体和存在于宿主染色体之外之间交替出现。

经过这么长时间，一些逆转录转座子仍然保留了在人类 DNA 周围跳跃的能力。为此，它们用逆转录酶复制自己，HIV 等一些病毒也使用逆转录酶将 RNA 序列复制到 DNA 中。一旦它们被复制，残余的病毒就会突然出现在染色体上的新位置。

跳跃基因使用不同的机制在基因组中移动。（图片来源：Knowable Magazine，CC BY-ND)

如果想到一个充满逆转录病毒基因的基因组令人恐惧，其中一些能够在基因组中跳来跳去，请不要担心，现在在温尼伯的曼尼托巴大学工作的杜维尔说。值得注意的是，一些逆转录转座子已经承担了有用的工作，协助身体完成维持干细胞以及胚胎和神经系统发育等任务。

许多逆转录转座子处于休眠状态或破坏，细胞有办法让它们（大部分）保持安静。一种技术是将它们藏在 DNA 区域中，这些区域缠绕得如此紧密，以至于复制基因所需的分子机器无法靠近它们。

从本质上讲，牢房把他们塞进壁橱，然后砰的一声关上了门。

但越来越多的证据表明，随着人们年龄的增长，壁橱的门会吱吱作响地打开，让逆转录转座子溢出。他们当时到底做了什么还不确定。一些科学家认为，与其说它们跳来跳去并突变 DNA，不如说它们的病毒式 RNA 和蛋白质会破坏正常的细胞活动。

“我认为，当转座子被激活时，真正导致毒性的是它们使所有这些因素对细胞来说看起来像病毒，”罗德岛州普罗维登斯布朗大学的神经生物学家贝丝·弗罗斯特说。细胞会非常合理地与防御性炎症发生反应，这通常与神经退行性变有关。

逆转录转座子似乎还与经典上与神经退行性变相关的流氓蛋白质合作，破坏或杀死神经细胞，甚至可能首先引发疾病。

科学家们长期以来一直怀疑病毒和肌萎缩侧索硬化症之间存在联系，肌萎缩侧索硬化症会导致控制运动的运动神经元退化。但当最终发现这种联系时，并不完全像任何人预测的那样。

在 2000 年代初期，科学家报告说，一些 ALS 患者的血液中含有病毒酶逆转录酶，更罕见的是脊髓液中。有些人的逆转录酶与感染艾滋病毒的人一样多。

但杜布瑙说，当时“没有人能找到病毒。

最后，Douville 及其同事在一些死于 ALS 的人的大脑中发现了其中一种剩余病毒的证据，一种称为 HERV-K 的逆转录转座子。从那时起，科学家们开始建立一个案例，将跳跃基因与人类、实验动物和培养皿中的细胞中的 ALS 联系起来。一个团队在 2017 年报告说，某些 ALS 患者的大脑中激活了许多跳跃基因。

在首批将逆转录病毒与神经退行性变联系起来的研究之一中，研究人员寻找证据表明，与死于其他原因的人相比，死于 ALS 的人的脑组织中存在被称为 HERV-K 的逆转录病毒基因。一种称为 pol 的 HERV-K 基因的活性在许多 ALS 样本中得到了加速，该基因参与复制逆转录病毒基因组。（图片来源：Knowable Magazine，CC BY-ND)

Douville 的同事还记录了 HERV-K 造成的损害：当他们将逆转录转座子中的基因放入小鼠体内时，动物的神经细胞投射会萎缩，并表现出类似 ALS 的症状。

当科学家们专注于可能唤醒 HERV-K 的原因时，一种熟悉的蛋白质出现了。它被称为 TDP-43，已经与 ALS 有关。但甚至在此之前，人们就发现它参与了细胞对逆转录病毒 HIV 的反应。

科学家们在 1990 年代发现 TDP-43 在细胞核中起作用，阻碍 HIV 基因的激活。它还在那里调节人类基因。但在患有 ALS 或相关疾病额颞叶痴呆 （FTD） 的人的神经元中，TDP-43 离开细胞核并继续在细胞质中形成异常团块。这些球体与许多神经退行性疾病有关，并且可以在细胞之间扩散。当 TDP-43 腾空细胞核时，它还会在基因调控中产生间隙，从而破坏许多基因的活性水平。

TDP-43 变质足以引起神经退行性变，但研究表明，其放弃其核作用也可以唤醒逆转录转座子。一项对死于 ALS 或 FTD 的人大脑细胞的研究表明，当 TDP-43 离开细胞核时，某些逆转录转座子旁边紧密盘绕的 DNA 开始松动和解开。研究人员发现，在培养的细胞中，TDP-43 的这种损失将某些逆转录转座子从它们的限制中解放出来。壁橱的门现在半开着，换句话说，让逆转录转座子跳出来四处走动。

与此同时，Dubnau 和合作者正在研究 TDP-43 及其控制的大鼠、小鼠和人类基因的数据。他们发现 TDP-43 可以自然地粘附在各种跳跃基因的 RNA 上，这表明正常的 TPD-43 可能会继续圈养它们，即使它们已经设法被复制到 RNA 中。这种相互作用在 FTD 患者和 TDP-43 含量异常高或低的啮齿动物中发生了变化——就好像 TDP-43 无法再控制跳跃基因一样。

杜布瑙集团也转向果蝇。该小组在 2013 年至 2023 年的一系列论文中报告说，年老和人类 TDP-43 基因都会导致苍蝇大脑中的逆转录转座子从染色体壁橱中潜出，诱导脑细胞杀死它们的邻居并促使神经退行性变。此外，某些逆转录转座子的激活也导致 TDP-43 在细胞核外聚集在一起，形成一个恶性循环，即 TDP-43 和逆转录转座子相互强化彼此的异常行为。杜布瑙说，超过某个点，“它就会起飞。

基于所有这些发现的总和，Dubnau 提出了一种可能的 ALS 发展方式：正常情况下，细胞核中的 TDP-43 有助于抑制逆转录转座子。但是，如果衰老或其他一些干扰导致 TDP-43 减少，那些曾经沉默的逆转录转座子就会复活，产生病毒样 RNA 和蛋白质。虽然逆转录转座子可能会通过跳入新的 DNA 位置或刺激炎症来自行诱发疾病，但它们也作用于 TDP-43。它们迫使更多的 TDP-43 离开细胞核并在细胞质中聚集，导致进一步的神经变性并扩散到邻近细胞。

这并不是所有类型肌萎缩侧索硬化症的原因，肌萎缩侧索硬化症是一种复杂的疾病，有许多可能的诱因。但在 2019 年对死后大脑样本进行的一项研究中，Dubnau 及其同事发现，大约五分之一的 ALS 患者具有高水平的逆转录转座子激活和 TDP-43 功能障碍。

随着 ALS 故事的发展，其他科学家正在研究逆转录转座子与神经退行性变中的另一种有毒蛋白质之间的联系：tau 蛋白，它在阿尔茨海默病患者的脑细胞中扭曲成不规则的缠结。弗罗斯特说，它会影响逆转录转座子，因为它与 TDP-43 一样，在保持逆转录转座子安静方面发挥作用。

这种维持是 tau 与细胞内部骨架关联的下游效应。该骨架与细胞核的骨骼结构在物理上相连，而细胞核的骨骼结构又锚定了紧密缠绕的 DNA，使逆转录转座子沉默。当 tau 变质时，它会改变细胞主骨骼的结构，使其更加坚硬。弗罗斯特及其同事发现，这种结构缺陷一直传播到核骨架和染色体，就像收紧网一侧的股线可以改变另一侧的形状一样。

弗罗斯特在 2014 年报告说，这种结构效应可以解锁果蝇染色体上紧密缠绕的部分，从而损害它们的神经元。到 2018 年，她已经证明 tau 问题释放了苍蝇的跳跃基因。

“它们是合法地跳跃的，”她说，从它们原来的染色体位置转移到苍蝇脑细胞中的其他染色体位置。跳跃基因导致了神经细胞的死亡。

Frost 及其同事还研究了哺乳动物——小鼠——并在 2022 年报告说，逆转录转座子在 tau 功能失调的小鼠中也被激活。

与此同时，弗罗斯特和其他人检查了死于阿尔茨海默氏症等 tau 相关疾病的人的脑细胞，其中还揭示了激活的逆转录转座子。

根据另一个团队于 2022 年发表的研究，逆转录转座子的这种觉醒似乎发生在疾病的早期。在正在患上阿尔茨海默病的人的血液样本中，逆转录转座子基因向 RNA 的复制激增，就在他们的症状严重到被标记为阿尔茨海默氏症之前，产生了一场“逆转录转座子风暴”。

越来越多的证据表明，无论是通过功能失调的 tau 蛋白还是 TDP-43，重新激活曾经安静的逆转录转座子都会造成严重破坏。一种潜在的治疗方法很快就会浮现在脑海中：由于这些逆转录转座子很像病毒，科学家们推断抗病毒药物可能会有所帮助。

方便的是，医生已经有了阻止逆转录病毒的药物：数百万人服用抗逆转录病毒药物来控制艾滋病毒或防止它在细胞中站稳脚跟。

事实上，多年来的多项研究已经调查了 HIV 治疗手册中阻断逆转录酶的药物。在细胞、苍蝇和小鼠中，这些药物降低了逆转录转座子活性和神经变性。

这些药物是众所周知的，而且通常是安全的，并且已经在针对神经退行性疾病的试验中。例如，研究人员在 24 名 ALS 患者中测试了为期 40 周的抗逆转录病毒疗程的安全性。研究人员在 2019 年报告说，大多数人不仅安全完成了试验，而且他们血液中的 HERV-K 水平下降了，而且他们的 ALS 症状的进展似乎有所延迟。

弗罗斯特最近发表了一项小型试验的结果，该试验中 12 名早期阿尔茨海默病患者服用逆转录酶抑制剂 24 周。她的主要目标是确定治疗是否安全，而且确实如此——但研究人员还观察到参与者脊髓液中的炎症迹象有所下降。

Dubnau 和 Frost 都在 Transposon Therapeutics 的科学顾问委员会任职，该公司在 42 名 ALS 和/或 FTD 患者中测试了自己的逆转录酶抑制剂。该公司表示，这种药物是可以耐受的，并且产生了减少神经退行性和炎症的迹象，并且延缓了不可避免的症状恶化。该公司正在计划进行更大规模的试验;它还计划在患有 ALS、阿尔茨海默氏症和相关基于 tau 的疾病（进行性核上性麻痹）患者中测试其药物。

弗罗斯特和杜布瑙最近共同为《神经科学年度评论》总结了该领域，他们都不认为仅靠抗逆转录病毒药物是治疗转座子驱动的阿尔茨海默氏症或肌萎缩侧索硬化症的解决方案。正如杜维尔所指出的，这些药物被设计为仅作用于特定的靶酶——它们不会对其他逆转录转座子基因、RNA 或蛋白质产生任何作用，这也可能引发神经损伤性炎症。

与此同时，科学家们正在将目光投向 ALS 和阿尔茨海默氏症之外，因为越来越多的证据表明逆转录转座子可能导致其他神经退行性和炎症性疾病，例如帕金森病和多发性硬化症。

“它确实在加快速度，”弗罗斯特说。

本文最初发表于 Knowable 杂志，这是一份致力于让所有人都能获得科学知识的非营利性出版物。

来源：南鹿科学汇