摘要：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）正在改变慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗模式。随着共价BTKi（cBTKi）和非共价BTKi（ncBTKi）的问世，CLL的治疗策略变得更加精准化。本文综述了这两类BTKi的作用机制及疗效，以飨读者。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）正在改变慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗模式。随着共价BTKi（cBTKi）和非共价BTKi（ncBTKi）的问世，CLL的治疗策略变得更加精准化。本文综述了这两类BTKi的作用机制及疗效，以飨读者。

介绍

BTK属于TEC家族，是一种非受体酪氨酸激酶，存在于除T细胞和浆细胞外的所有造血细胞谱系中。在B细胞受体（BCR）刺激下，BTK会被SRC家族激酶LYN磷酸化，进而激活下游底物，导致细胞内钙离子水平升高，并激活促进B细胞增殖和存活的转录因子。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准四种BTKi用于CLL治疗，它们可分为cBTKi和ncBTKi，通过分析它们的作用机制和不良反应，可为临床选择提供指导。

第一代cBTKi

伊布替尼是首个获FDA批准的第一代cBTKi，它的作用机制是通过BTK激酶结构域中第481位半胱氨酸（C481）的质子转移至药物分子中的丙烯酰胺弹头基团，随后经过亲核攻击和互变异构，形成共价BTK-伊布替尼复合物。除了直接共价结合抑制BTK外，伊布替尼还能通过抑制STAT3通路下调肿瘤细胞PD-L1的水平，同时减少肿瘤微环境中T细胞PD-1的表达和IL-10细胞因子的分泌，这些抗肿瘤作用可与BTK共价抑制产生协同作用。

多项Ⅲ期临床试验支持将第一代cBTKi用于CLL治疗。RESONATE试验证实，伊布替尼较奥法妥木单抗改善了复发/难治性（R/R）CLL患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。RESONATE-2试验10年随访数据显示，在初治患者中，相较于苯丁酸氮芥，伊布替尼单药治疗展现出持续PFS和OS获益。

Alliance A041202研究则对比了苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）vs. 伊布替尼+利妥昔单抗vs. 伊布替尼单药三种方案在初治CLL老年患者（≥65岁）中的疗效和安全性，2年随访时，伊布替尼单药组的PFS率高于BR组（87% vs. 74%）。2024年数据显示，含伊布替尼组的PFS优于BR组（未达到 vs. 44个月）。此外，对于存在TP53异常的患者，接受伊布替尼治疗可获得与TP53野生型患者相当的疗效。

第二代cBTKi

目前FDA批准用于临床的第二代cBTKi包括阿可替尼和泽布替尼。

阿可替尼的共价抑制机制与伊布替尼类似。药理学上，阿可替尼分子中的丁炔酰胺基团能够与BTK蛋白的C481位点形成共价结合。丁炔酰胺基团的反应活性较伊布替尼的丙烯酰胺基团低。这种较低的内在反应活性有助于减少对具有半胱氨酸介导共价结合潜力的脱靶激酶的抑制。

ASCEND是一项针对18岁以上R/R CLL患者的Ⅲ期随机临床试验。将患者按1:1比例随机分配至阿可替尼单药治疗组或研究者选择治疗组（idelalisib联合利妥昔单抗方案或BR方案）。结果显示，阿可替尼组PFS率显著高于研究者选择治疗组（88% vs. 68%，p

在非劣效性Ⅲ期ELEVATE-RR试验中，533例R/R CLL患者随机接受阿可替尼或伊布替尼治疗，直至疾病进展或出现不耐受。结果显示，阿可替尼达到了预设的PFS非劣效性标准（两组中位PFS均为38.4个月）。

泽布替尼可与BTK的ATP结合口袋中的C481位点共价结合，通过基于构效关系（SAR）的策略，进行多项关键化学计量学修饰，泽布替尼在提升了对BTK的特异性的同时，降低了对EGFR、HER2、ITK和TEC等激酶的抑制率。SEQUOIA Ⅲ期试验评估了泽布替尼对比BR方案在初治CLL患者中的疗效。2023年的数据显示，中位随访约4年，泽布替尼组的中位PFS尚未达到，而BR组PFS为42.2个月。该试验单独纳入了一组del(17p)患者组成的队列，接受泽布替尼治疗，其42个月PFS率与无del(17p)患者相似。

ncBTKi

目前临床上可用的ncBTKi中，匹妥布替尼是获得FDA批准用于治疗CLL和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的药物，适用于已经接受过至少两种治疗方案（BTKi和一种BCL-2i）的患者。该药物通过同时结合BTK蛋白的SH3结构域、几乎整个SH2结构域以及SH2连接区，使BTK保持闭合构象且失活的状态。

在BRUIN Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，匹妥布替尼在cBTKi和维奈克拉经治的R/R CLL患者中的总缓解率（ORR）超过80%，其常见不良事件包括疲劳、瘀斑、咳嗽和肌肉骨骼疼痛，在30个月随访分析中，匹妥布替尼≥3级不良事件主要为血液学不良反应，其中中性粒细胞减少最常见（发生率为28%）。

治疗方案选择

对于初治患者，基于SEQUOIA、ELEVATE-RR和ALPINE等临床试验数据，当患者倾向于选择口服治疗且可接受持续治疗时，无论DNA和IGVH突变状态如何，推荐第二代cBTKi。RESONATE-17研究及其他cBTKi试验的亚组分析表明，这类药物在初治和R/R CLL患者中均表现出良好的疗效，因此成为这一类患者的合理选择。

总结

BTKi已成为CLL/SLL治疗中不可或缺的组成部分。这类药物的疗效在初治或R/R患者都得到了充分证实，标志着CLL治疗领域的重大进步。当前研究的重点方向包括：优化治疗持续时间、阐明耐药机制研究的作用，以及开发新一代提升疗效、降低毒性的创新药物。

参考文献：

Shah PV, Gladstone DE. Covalent and Non-Covalent BTK Inhibition in Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment. Curr Treat Options Oncol. 2025 Jul 18.

审批编号：CN-166375

过期日期：2025-12-31

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编辑：Crane

审校：Irena

排版：Nicole

执行：Cole

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来源：灵科超声波