Sci. Bull. 封面文章 | 浙江大学王福俤教授团队研究揭示铜及铜转运蛋白Slc31a1调控造血干细胞稳态的关键作用

摘要：铜是机体必需微量元素之一，参与线粒体呼吸链传递、神经递质合成、氧自由基清除、结缔组织形成等生理过程。铜稳态代谢平衡对机体维持正常生命活动至关重要。铜缺乏会导致冠心病、神经退行性疾病、贫血等一系列疾病的发生。贫血是缺铜个体最重要的临床表现之一。主要表现为低铜血症

铜是机体必需微量元素之一，参与线粒体呼吸链传递、神经递质合成、氧自由基清除、结缔组织形成等生理过程。铜稳态代谢平衡对机体维持正常生命活动至关重要。铜缺乏会导致冠心病、神经退行性疾病、贫血等一系列疾病的发生。贫血是缺铜个体最重要的临床表现之一。主要表现为低铜血症，低铜蓝蛋白血症及红血球数目下降等。到目前为止，铜缺乏导致贫血的确切机制尚不清晰。铜是否参与了造血干细胞的稳态调控？其如何影响造血干细胞的生存或分化过程？这些问题都亟待解析。

近日，浙江大学王福俤课题组以封面文章在Science Bulletin发表题为“Integrative analysis of copper dysregulation and cuproptosis in postnatal hematopoiesis”的研究成果。该研究首次发现铜和铜转运蛋白SLC31A1（Ctr1）在维持造血系统稳态中发挥重要作用，并揭示了铜通过调控线粒体能量代谢影响造血干细胞分化和命运决定过程中的关键机制。

研究人员首先构建了低铜饮食诱导小鼠(Copper deficiency, CuD)模型和铜转运蛋白Slc31a1造血干细胞特异性敲除 (knockout, KO) 的小鼠模型，发现这两种小鼠均表现为严重贫血，外周血中红细胞计数，血红蛋白及白细胞计数均明显下降，且骨髓内造血过程被显著抑制。后续分析结果表明，无论是铜缺乏或者Slc31a1敲除均导致小鼠髓内多能祖细胞显著减少，而造血干细胞计数无明显变化，提示缺铜/Slc31a1敲除引起造血干细胞分化阻滞，并进而导致小鼠的造血障碍。

在更深入的机制探索中，研究人员发现在低铜与敲除小鼠的Lin-细胞中，一系列与细胞色素c氧化酶（CCO）相关的亚基蛋白（包括Mtco2、Cox6b1、Cox6a1和Cox7b）表达水平显著下调。并且，后续实验提示低铜/敲除小鼠造血干/祖细胞的线粒体功能明显异常，表现为膜电位下降，呼吸能力受到抑制以及ATP水平显著下降等。相关结果表明低铜/Slc31a1缺乏导致线粒体代谢异常，并进而对造血干细胞的功能产生影响。

进一步的研究发现，通过向敲除小鼠补充一种高脂溶性的铜离子载体—伊利司莫(Elesclomol，ES)，能够部分恢复敲除小鼠中造血前体细胞和多能祖细胞的计数, 并有效缓解敲除小鼠严重的贫血症状。此外，敲除小鼠造血干/祖细胞内受到抑制的线粒体功能在通过ES补充后也得以恢复，这提示通过ES补充能够有效恢复敲除小鼠HSPCs中线粒体功能和代谢能力，并显著改善敲除小鼠的造血障碍。