摘要：癌细胞具有恶性适应能力 / 极端适应性，能够在全身扩散过程中改变特性。这些转变大多源于表观遗传变化——这种变化不影响遗传密码本身，而是通过改变 DNA 的组织和表达方式发挥作用。由于这类变化可逆且能随时开关，它们成为癌症治疗中特别难以靶向的目标。

【最新研究发现】机体组织物理压力可诱发癌细胞表观遗传变异，使其侵袭性与耐药性增强！肿瘤治疗面临新挑战。

【科研突破】物理压力重塑癌细胞表观遗传！《自然》研究揭示肿瘤微环境如何激活侵袭程序。

周围组织的物理压力会激活癌细胞的侵袭程序，这种机械应力能重构表观遗传调控机制。

癌细胞具有恶性适应能力 / 极端适应性，能够在全身扩散过程中改变特性。这些转变大多源于表观遗传变化——这种变化不影响遗传密码本身，而是通过改变 DNA 的组织和表达方式发挥作用。由于这类变化可逆且能随时开关，它们成为癌症治疗中特别难以靶向的目标。

传统认为表观遗传改变主要来自细胞内部过程，如 DNA 及其组蛋白的化学标记（包括组蛋白甲基化或 DNA 乙酰化等机制）。然而，由路德维希牛津分校理查德·怀特（Richard White）与纪念斯隆凯特琳癌症中心米兰达·亨特（Miranda Hunter）共同领导、发表于《自然》的研究揭示：癌细胞周围的物理条件同样是表观遗传变化的强力触发因素。

通过斑马鱼黑色素瘤模型，研究人员发现处于紧密物理限制下的肿瘤细胞会发生剧烈的结构和功能转变。这些细胞不再快速增殖，而是启动“神经侵袭程序”，获得迁移和浸润周围组织的能力。

这种转化的核心是 HMGB2——一种能够弯曲 DNA 的蛋白质。研究显示 HMGB2 通过结合染色质来响应限制性机械应力，从而重塑遗传物质的包装方式。这种重组暴露了与侵袭行为相关的基因组区域，使其得以表达。最终，HMGB2 升高的细胞会丧失部分增殖能力，但变得更具侵袭性和治疗抗性。

研究团队还发现黑色素瘤细胞通过重塑内部骨架来适应外部压力，在细胞核周围形成笼状结构。这种保护性屏障涉及 LINC 复合物（连接细胞骨架与核膜的分子桥），有助于保护细胞核免受限制性应力导致的破裂和 DNA 损伤。

“癌细胞能根据环境信号在不同状态间快速切换，”怀特解释道：“我们的研究表明这种切换可由肿瘤微环境中的机械力触发。这种灵活性对治疗构成重大挑战，因为针对快速分裂细胞的疗法可能会漏杀那些转变为侵袭性、耐药表型的细胞。通过识别这一转换过程中的关键因子，我们希望能开发出阻止甚至逆转侵袭性转化的疗法。”

该研究强调了肿瘤微环境在塑造癌细胞行为中的作用，揭示了物理线索如何驱动细胞重组细胞骨架、细胞核及基因组包装结构，从而实现增殖与侵袭状态间的转换。

最值得注意的是，这项研究还证明了物理应力可作为表观遗传变化的强力驱动因素——这一作用长期以来被严重低估。

该研究获以下机构资助：路德维希癌症研究所、美国国家癌症研究所、加拿大癌症研究协会、加拿大卫生研究院、美国国立卫生研究院、黑色素瘤研究联盟、Debra and Leon Black 家族基金会、Pershing Square Sohn 基金会、Mark 基金会、纪念斯隆凯特琳癌症中心 Alan and Sandra Gerry 转移研究计划、Harry J. Lloyd 基金会、Consano 组织、Starr 癌症联盟及美国癌症协会。

参考文献：《机械限制调控黑色素瘤表型可塑性》，作者Miranda V. Hunter、Eshita Joshi、Sydney Bowker、Emily Montal、Yilun Ma、Young Hun Kim、 Zhifan Yang、Laura Tuffery、Zhuoning Li、Eric Rosiek、Alexander Browning、Reuben Moncada、Itai Yanai、Helen Byrne、Mara Monetti、Elisa de Stanchina、Pierre-Jacques Hamard、 Richard P. Koche 和 Richard M. White，2025年8月27日发表于《自然》。DOI: 10.1038/s41586-025-09445-6

来源：康嘉年華一点号