摘要：数十年来，生物学家一直相信线粒体蛋白质必须在细胞质中完全合成后才能进入这些被誉为"细胞发电厂"的细胞器。然而，加州理工学院的最新研究彻底颠覆了这一教科书级的理论。研究团队发现，近20%的线粒体蛋白质实际上在合成过程中就开始了进入线粒体的旅程，这一发现不仅重写了
信息来源：https://scitechdaily.com/caltech-researchers-upend-decades-old-model-of-mitochondrial-protein-import/
数十年来，生物学家一直相信线粒体蛋白质必须在细胞质中完全合成后才能进入这些被誉为"细胞发电厂"的细胞器。然而，加州理工学院的最新研究彻底颠覆了这一教科书级的理论。研究团队发现，近20%的线粒体蛋白质实际上在合成过程中就开始了进入线粒体的旅程，这一发现不仅重写了细胞生物学的基本原理，也为理解细胞如何精确调控蛋白质折叠和运输提供了全新视角。
这项发表在《细胞》杂志上的研究揭示了一个令人惊讶的现象：那些结构最复杂、最难折叠的蛋白质享有"VIP通道"待遇，能够在翻译过程中直接进入线粒体。这种精妙的分子机制不仅展现了细胞进化的智慧，也为开发新的治疗策略开辟了可能性。
挑战半个世纪的科学共识
加州理工学院的科学家发现，许多线粒体蛋白在制造过程中就开始进入细胞器，推翻了数十年的假设。图片来源：Shutterstock
线粒体作为细胞的能量中心，承担着ATP生产的重要任务。这些古老的细胞器起源于十多亿年前细菌与古细菌的共生关系，在漫长的进化过程中，它们将大部分遗传物质转移给了宿主细胞，因此现在必须依赖宿主细胞来合成绝大多数所需的蛋白质。
传统观点认为，这些蛋白质在细胞质中的核糖体上完全合成后，才会被运输到线粒体内部。这一模型在过去几十年中被广泛接受，成为细胞生物学教科书的标准内容。然而，加州理工学院Altair化学教授Shu-ou Shan领导的研究团队通过精密的实验设计和先进的分析技术，发现了这一模型的重大缺陷。
"事实证明，将蛋白质定位到线粒体涉及一条多层、复杂的途径，该途径围绕蛋白质折叠的生物物理原理而连接，"Shan教授解释道。这一发现不仅挑战了既有理论，更重要的是揭示了细胞在蛋白质质量控制方面的精妙策略。
折叠复杂性决定运输时机
Shan 和她的同事发现，在核糖体形成蛋白质的第一个大结构域之后，近 20% 的线粒体蛋白可以在翻译过程中输入。图片来源：掸实验室/加州理工学院
研究团队的关键发现在于识别出了决定蛋白质运输时机的分子特征。那些能够在翻译过程中就开始进入线粒体的蛋白质具有共同的特点：它们在结构上极其复杂，含有大量的拓扑复杂区域。
论文第一作者、Shan实验室前研究生Zikun Zhu博士解释说："这些蛋白质的定义特征是它们的大小和结构复杂性。其中许多在拓扑上很复杂，含有残基，这些残基的顺序可能相距很远，但必须聚集在一起才能实现正确的三维折叠。"
这种复杂的折叠模式意味着，如果让这些蛋白质在细胞质中完全合成，它们很可能会错误折叠，形成不可逆的聚集体。这不仅会导致蛋白质功能丧失，还可能堵塞线粒体的进口通道，影响其他蛋白质的正常运输。
因此，细胞进化出了一套精密的质量控制系统，优先将这些"难以伺候"的蛋白质在合成过程中就送入线粒体。这种策略确保了蛋白质能够在线粒体内部的受保护环境中正确折叠，避免了在细胞质中可能遇到的各种干扰因素。
双重分子信号的巧妙设计
AlphaFold 预测的共翻译输入线粒体蛋白 FPGS 的结构模型。橙色突出显示了线粒体导入开始时暴露在核糖体处的蛋白质区域。图片来源：加州理工学院
更令人惊讶的是，研究团队发现这种共翻译导入机制需要两个分子信号的协同作用。几乎所有参与共翻译导入的蛋白质都携带线粒体靶向序列，这是一种将蛋白质引导至线粒体的通用信号。然而，仅有这个信号还不足以触发提前导入。
Zhu的实验显示，系统还会等待第二个分子信号——从核糖体出现的第一个大蛋白质结构域。这个结构域就像一个"解锁密码"，只有当它出现时，蛋白质才会被优先送入线粒体。
"这就像把你的登机牌锁在手提箱里，"Zhu用一个生动的比喻来解释这一机制。"定位序列是登机牌，但要访问它，你需要打开手提箱的代码。在这种情况下，大域就是那个代码。"
为了验证这一理论，研究团队进行了一系列精巧的实验。他们将这种大蛋白质结构域移植到通常在翻译后导入的其他线粒体蛋白中，结果发现这些结构域确实充当了可转移的信号，能够在翻译过程中重新路由要导入的蛋白质。
进化智慧与细胞效率
这一发现揭示了细胞进化过程中形成的精妙平衡机制。线粒体作为内共生起源的细胞器，在十多亿年的进化过程中与宿主细胞建立了高度复杂的相互依存关系。蛋白质运输系统的这种复杂性反映了细胞为确保线粒体功能而进化出的多层保护机制。
从能量效率的角度看，这种分类运输策略也极具意义。通过优先处理那些最容易出问题的蛋白质，细胞避免了大量的能量浪费和潜在的细胞毒性。同时，这种机制也确保了线粒体能够维持正常的蛋白质导入通量，不会因为少数"问题蛋白质"而影响整体功能。
研究还发现，这种共翻译靶向机制与其他细胞器的蛋白质运输完全不同，表明线粒体在细胞内具有独特的地位和特殊的运输需求。这种独特性可能与线粒体的内共生起源以及其在细胞能量代谢中的核心作用有关。
医学应用的新希望
这一基础研究发现为多个医学领域带来了新的希望。线粒体功能障碍与多种疾病密切相关，包括神经退行性疾病、代谢综合征、癌症和衰老等。深入理解线粒体蛋白质导入的精确机制，为开发针对这些疾病的新型治疗策略提供了理论基础。
例如，在某些遗传性线粒体疾病中，特定蛋白质的错误折叠或运输缺陷导致了线粒体功能异常。通过操控蛋白质的运输时机和折叠环境，可能能够改善这些蛋白质的功能状态，从而缓解疾病症状。
此外，癌细胞通常表现出异常的线粒体代谢特征，这种代谢重编程可能涉及线粒体蛋白质导入机制的改变。理解这些改变的分子基础，有助于开发更加精准的癌症治疗方法。
衰老过程中，线粒体功能的逐渐衰退也与蛋白质质量控制系统的效率下降有关。通过增强细胞的蛋白质质量控制能力，可能能够延缓衰老过程，提高健康寿命。
未来研究的广阔前景
这项研究开启了线粒体生物学研究的新篇章。Zhu表示："展望未来，揭示更多机制细节并最终控制线粒体蛋白质导入的时间将是令人兴奋的。这不仅将帮助我们了解为什么细胞进化出如此复杂的线粒体蛋白靶向途径，而且还为潜在的治疗应用打开了大门。"
未来的研究方向可能包括：详细解析参与共翻译导入的分子机器的结构和功能；开发能够精确控制蛋白质运输时机的工具和方法；探索这一机制在不同细胞类型和生理状态下的调控；以及将这些基础研究发现转化为实际的临床应用。
随着单细胞分析技术、结构生物学方法和基因编辑工具的不断进步，我们有理由期待在不久的将来看到更多关于线粒体蛋白质运输机制的重要发现。这些发现不仅将深化我们对细胞生物学基本原理的认识，也将为人类健康和疾病治疗带来新的突破。
来源：人工智能学家
