摘要：2025 ICML汇聚了全球淋巴瘤领域的顶尖专家。会上，来自加拿大不列颠哥伦比亚大学的David W. Scott教授因其在侵袭性B细胞淋巴瘤领域的杰出贡献，荣获著名的Gianni Bonadonna奖。Scott教授以“侵袭性B细胞淋巴瘤的分子分类”为题发表
2025 ICML汇聚了全球淋巴瘤领域的顶尖专家。会上，来自加拿大不列颠哥伦比亚大学的David W. Scott教授因其在侵袭性B细胞淋巴瘤领域的杰出贡献，荣获著名的Gianni Bonadonna奖。Scott教授以“侵袭性B细胞淋巴瘤的分子分类”为题发表了主旨演讲，系统回顾了从传统病理到多维分子标志物的分类演变，并提出了一个整合基因组学信息的未来分类框架草案，为该领域的精准诊断与治疗指明了方向。
侵袭性B细胞淋巴瘤分类现状与挑战
“我们目前使用的分类体系，无论是国际共识分类（ICC）还是世界卫生组织（WHO）的第五版分类（WHO-HEM5），都始于形态学和免疫表型，这构成了我们诊断的基础。” Scott教授开宗明义地指出。当前，通过荧光原位杂交（FISH）技术检测MYC、BCL2和/或BCL6基因重排，可将一部分肿瘤识别为高级别B细胞淋巴瘤。尽管现有分类体系包含了多达24种不同的侵袭性B细胞淋巴瘤实体，但临床实践中约70%～75%的病例被归为“非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL, NOS）”，这是一个异质性极高的类别，为精准治疗带来了巨大挑战。
分子分型的理想目标：精准与实用并重
Scott教授提出了理想分子分型的愿景：“我们希望分子分型就像一个棱镜，能将复杂的侵袭性B细胞淋巴瘤光谱分解为清晰、同质的实体。这些实体应由共同且最好是可靶向的生物学特征来定义，从而使诊断本身成为选择治疗方案的终极预测性生物标志物。” 他强调，一个理想的分类体系必须满足多个条件：能够覆盖绝大多数肿瘤、可广泛应用于临床常规的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本、具备指导治疗所需的快速周转时间，并能够整合所有可用的技术工具来精确识别不同实体。
从基因重排到基因表达谱：分类维度的深化
细胞起源（Cell-of-Origin）的复兴
经典的细胞起源（COO）分类法通过基因表达谱将DLBCL分为生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC）两种亚型。Scott教授指出，尽管过去多项针对ABC亚型的靶向治疗临床试验未能取得阳性结果，但POLARIX研究的亚组分析为COO分类的临床价值注入了新的活力。该研究显示，Pola-R-CHP方案在ABC亚型患者中展现出显著的生存获益。Scott教授透露：“在加拿大，我们正是基于这一亚组数据，成功推动了药物监管机构批准将该方案专门用于通过基因表达谱确诊的ABC亚型DLBCL患者，这表明COO分类仍是我们理解和治疗DLBCL的基石。”
暗区淋巴瘤（Dark Zone Lymphoma）：一个预后不良的新兴概念
在COO分类基础上，Scott教授团队进一步提出了“暗区淋巴瘤”这一新的总括性术语。这类淋巴瘤的基因表达特征模拟了生发中心暗区中的B细胞。它不仅包含了所有伯基特淋巴瘤和约80%的MYC/BCL2双重打击淋巴瘤，还涵盖了部分高级别B细胞淋巴瘤-NOS和约15%的GCB-DLBCL。
生物学上，暗区淋巴瘤高度依赖MYC驱动的增殖和BCL2等机制介导的抗凋亡，但其NF-κB信号通路活性极低，且肿瘤微环境呈现“免疫冷”的特征。临床数据显示，暗区淋巴瘤患者接受标准R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案治疗后预后极差。更令人担忧的是，初步数据显示，这类患者在接受CAR-T细胞治疗时同样效果不佳。Scott教授表示：“目前我们认为对这类患者采用强化治疗或许是更合理的策略，同时亟须开发能够靶向其独特生物学特性的新疗法。”
遗传学亚型：迈向精准治疗的新框架
近年来，基于基因突变、拷贝数变异和结构变异的遗传学分类算法，如LymphGen和DLBCL-class，为DLBCL的精准分层提供了更深邃的视角。Scott教授解释道：“这些算法识别出了多个具有独特生物学特征和预后意义的亚型，例如MCD、BN2和EZB亚型等。有趣的是，这些遗传学亚型在肿瘤复发时仍能保持高度一致性，提示它们可能源于共同的前体细胞，这为我们理解肿瘤演进提供了重要线索。”
GUIDANCE-1研究是这一理念付诸实践的典范。该研究在第一个R-CHOP治疗周期内完成遗传学分型，随后根据分型结果将患者分配至相应的“R-CHOP + X”靶向治疗组，初步结果显示患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均得到了显著改善。
整合与展望：构建基因组学指导下的未来分类体系
最后，Scott教授展示了他对侵袭性B细胞淋巴瘤分类体系的未来构想草案。该草案提议设立“暗区淋巴瘤”和“MCD DLBCL”等新的总括性实体，旨在更精确地归类当前分类模糊的肿瘤，例如，通过分子特征将异质性极高的“高级别B细胞淋巴瘤-NOS”拆分为更均质的亚组，如部分归入暗区淋巴瘤（突变特征类似伯基特淋巴瘤），另一部分则可能被识别为MCD亚型，从而彻底改变治疗策略。
然而，实现这一愿景仍面临诸多挑战，包括：分类标准的协调统一、开发并验证可靠且快速的检测方法、解决临床实践中核心穿刺活检样本组织量不足的问题。Scott教授最后总结道：“在过去25年里，我们对侵袭性B细胞淋巴瘤分子基础的认知取得了飞速发展。我相信，一个围绕淋巴瘤生物学特征构建、能够指导治疗策略选择的分类体系，是我们作为临床医生所追求的最终目标。这需要我们不断努力，协调各方、优化技术并最终通过临床试验证明新分类体系能真正改善患者的结局。”
David W. Scott教授的演讲不仅是对其个人及团队卓越研究成果的总结，更是对整个侵袭性B细胞淋巴瘤领域未来发展的深刻洞察。他所倡导的整合基因组学分类体系，继承并发扬了Gianni Bonadonna所开创的循证医学精神，旨在将分子层面的深刻理解转化为临床可操作的精准医疗路径。这一前瞻性的分类框架预示着，侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗将从“一刀切”的化疗方案，逐步迈向基于个体化生物学特征的“量体裁衣”新时代。
来源：肿瘤瞭望