IGF-1R拮抗剂治疗甲状腺相关眼病的临床进展

摘要：在近期举办的第四届内分泌与代谢性疾病防治研究学习班上，北京大学人民医院内分泌科张秀英医生针对IGF-1R拮抗剂治疗甲状腺相关眼病（TAO）的临床进展展开了精彩讲述，现报道如下，邀君共阅。

编者按：

在近期举办的第四届内分泌与代谢性疾病防治研究学习班上，北京大学人民医院内分泌科张秀英医生针对IGF-1R拮抗剂治疗甲状腺相关眼病（TAO）的临床进展展开了精彩讲述，现报道如下，邀君共阅。

一、对TAO认识不足，诊疗仍存在诸多挑战

甲状腺相关眼病（thyroid associated orbitopathy，TAO）是一种特发性自身免疫性疾病。TAO自然病程可从以炎症为特征的活动期发展至慢性期，在疾病进程中出现眼睑挛缩，眼球突出、复视、角膜暴露溃疡、视神经压迫致视力下降或失明等。由于人们对TAO的认知程度较低，且该病具有明显的表型多样性，病程快慢及病情轻重不等，尚无有效的治疗手段，其诊治过程又涉及到多个学科，容易因误诊误治或延迟治疗而造成容貌毁损、视力下降甚至失明，严重影响患者的生活质量（图1）。

图1. 甲状腺相关眼病的临床特征

二、目前尚缺乏针对TAO治疗的有效手段

目前，临床上TAO面临着治疗手段有限且治疗效果差的困境。糖皮质激素冲击治疗虽然被用作中重度活动期TAO治疗的一线药物，但仍有近半数患者需要手术干预。如果TAO患者对糖皮质激素疗法反应不足，临床可使用二线疗法如利妥昔单抗、托珠单抗和放射治疗等，但疗效及普适性均有待更多研究验证。

图2. 甲状腺相关眼病的治疗方法

三、治疗新突破：IGF-1R拮抗剂——阻断TAO发病的关键分子机制

近年研究显示，胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)在TAO眼眶成纤维细胞和淋巴细胞中过度表达，与促甲状腺激素受体（TSHR）形成功能复合物并介导下游信号传导，增加透明质酸的合成、激活炎性分子、促进成纤维细胞的分化。在2017年和2020年《新英格兰医学杂志》先后发表了抗IGF-1R抗体Teprotumumab治疗TAO的Ⅱ期和Ⅲ期RCT研究结果，TAO（活动度、突眼度、复视、生活质量）总体应答率高达80%以上，且具有良好的安全性和耐受性。2020年该药获FDA批准唯一适应症用于成人活动性TAO的治疗。

2021年欧洲Graves眼病专家组(EUGOGO)更新指南时将IGF-1R拮抗剂列为TAO治疗最有前景的二线药物，但也指出，该药费用昂贵，目前全球多个地区药物尚不可及。基于这一药物治疗TAO的现况，国内多家生物制药公司陆续开展了针对IGF-1R通路及其它靶通路的药物研发。目前已开展的多项药理学、临床前研究及临床试验表现出良好的安全性及有效性，为中国的TAO患者能及时获得有效治疗带来了希望和福音。

四、总结

总之，TAO临床表现复杂，发病机制尚不完全清楚。糖皮质激素仍是目前治疗TAO的一线用药。靶向药物IGF-1R拮抗剂的出现，是近年TAO诊治的重要进展之一，期待后续更深入的研究提供更好的治疗方案，为有效治疗TAO带来新的希望。