GLP-1受体激动剂：在疗效与安全之间寻求最佳平衡

摘要：众所周知，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）目前在临床中已经被广泛应用，主要是基于其强效的降糖能力，以及GLP-1RA在心肾保护作用中展现的充分证据，此外，GLP-1RA还具有明确的减重作用。然而，其安全性问题也一直备受关注。胃肠道不适、胆囊疾病风险增加是

众所周知，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）目前在临床中已经被广泛应用，主要是基于其强效的降糖能力，以及GLP-1RA在心肾保护作用中展现的充分证据，此外，GLP-1RA还具有明确的减重作用。然而，其安全性问题也一直备受关注。胃肠道不适、胆囊疾病风险增加是目前已经较为确定的GLP-1RA相关不良反应，还有一些可能的不良反应，包括神经精神系统异常、肌少症等。与此同时，一些不良反应目前仍未得到确定结论，包括视网膜病变、甲状腺癌、胰腺炎和胰腺癌。

在近期举办的第四届内分泌与代谢性疾病防治研究学习班中，北京大学人民医院内分泌科杨文嘉医生对目前关于GLP-1RA的几个热点安全性问题进行了全面、深入的盘点。现报道如下，与君共阅。

一、GLP-1RA是否导致甲状腺癌风险增加？

01基础和转化研究

在啮齿类动物中开展的基础研究显示，GLP-1RA可诱导C细胞增殖、增生和甲状腺髓样癌（MTC）的发生，但GLP-1受体（GLP-1R）的密度和甲状腺对GLP-1RA激活的反应存在种间差异，这也就限制了非人类对于人类临床前研究的预测价值。而目前在人类中开展的基础研究都是基于较小样本量的探讨。一项研究显示，GLP-1R在全部（4/4）MTC、32%（18/56）乳头状癌（PTC）、29%（2/7）结节性增生患者中表达，而正常甲状腺滤泡细胞均阴性表达（56/56）。因此，GLP-1R激活作为一种致癌因子的潜在长期影响的评估有限。

02观察性研究

目前发表的大型队列研究的结果显示，与使用其它降糖药物相比，使用GLP-1RA类药物的患者中并未观察到甲状腺癌风险明显增加。而在病例对照研究中却看到了不一致的结果，Bezin等人开展的病例对照研究显示，正在应用GLP-1RA的患者中甲状腺癌的整体风险显著高于未使用GLP-1RA的患者，特别是MTC的风险显著增加。因此，观察性研究的证据显示，GLP-1RA作为甲状腺癌危险因素的证据并不一致，根据研究设计、敏感性和亚组分析(癌症诊断代码类型、癌症诊断时间)而变化。

03随机对照研究

针对随机对照研究（RCT）的诸多荟萃分析结果显示，评估GLP-1RAs对糖尿病或肥胖患者疗效的RCT研究并未显示其显著增加甲状腺癌的风险。这类研究的研究偏倚风险较低，具有中高质量，且所得到的结果一致，但这一类研究不是以甲状腺癌作为主要结局，事件数量少、随访时间有限。

小结

现有证据暂不支持GLP-1RA与甲状腺癌风险增加相关，临床应用时应充分权衡GLP-1RA获益与未被证实的风险，对具有MTC或多发性内分泌腺瘤病（MEN）病史及家族史的患者中不推荐使用GLP-1RA。

二、GLP-1RA与胆囊及胆管疾病是否具有相关性？其影响因素是什么？

既往一项高质量荟萃分析对GLP-1RA治疗和胆囊、胆道疾病的相关性进行了相关探讨，并探索了相关性的危险因素。该研究的主要纳入标准为对比GLP-1RA与安慰剂或非GLP-1RA药物的RCT研究[1]。主要结局为胆囊或胆道相关疾病的复合终点；次要结局为胆囊疾病、胆囊癌、胆囊切除、胆囊炎、胆管炎的发生风险。该研究结果显示，GLP-1RA使用与胆囊或胆道疾病风险增加相关（RR 1.37，95%CI：1.23~1.55）。亚组分析结果显示，胆石症、胆囊炎、胆道疾病、胆囊切除风险在GLP-1RA治疗组均显著高于对照组。与低剂量治疗相比，高剂量GLP-1RA治疗与胆系疾病风险增加相关；与短时间治疗相比，更长时间应用GLP-1RA与胆系疾病风险增加相关（表1）。

表1. GLP-1RA治疗和胆囊、胆道疾病的相关性[1]

那么，胆系疾病风险的增加究竟是与GLP-1RA相关，还是与体重减轻相关?为了回答这一问题，北京大学人民医院纪立农、蔡晓凌教授研究团队开展了一项荟萃分析研究[2]，系统地评估不同体重管理策略中胆囊或胆道疾病的风险，探讨体重减轻与胆囊或胆道疾病风险之间的关系。该研究纳入了对比减重药物和安慰剂及代谢手术和其他减重方式且组间呈显著体重下降差异的RCT研究，主要结局为胆囊或胆道疾病的复合结局，包括所有胆囊和胆道相关事件。

研究结果显示，与对照组相比，减重策略与胆囊或胆道疾病风险显著增加相关。进一步针对减重药物干预和代谢手术干预进行亚组分析发现，两个亚组中均看到了胆囊或胆管疾病整体风险显著增加。单独对减重药物进行的分析结果发现，只在GLP-1RA亚组中看到了胆囊或胆管疾病整体风险显著增加，而其他减重药物中未看到相关风险的增加。因此，除了GLP-1RA的减重作用外，GLP-1RA的独立机制可能导致胆囊和胆道疾病的风险增加。

小结

GLP-1RA的应用与胆囊或胆系疾病风险增加具有潜在相关性，这种风险的增加可能与体重下降及GLP-1RA的独立作用均相关。在特殊人群中应特别关注胆囊或胆系疾病的风险，如使用高剂量GLP-1RA、长时间应用GLP-1RA的患者。此外，在用药前、用药过程及剂量调整中需对这一风险进行充分的评估和严密的监测。

三、GLP-1RA是否导致非动脉炎性前部缺血性视神经病变风险增加？

非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）常表现为急性发作，以无痛性视力下降和视野缺损为主要临床特征，常伴有缺血性视神经病变。它是第二常见的视神经病变，也是成人失明的重要原因，其进展快，预后差，部分可导致永久性的视力或视野损害，缺乏统一有效的治疗方法。

来自美国的Hathaway等研究人员开展了一项回顾性匹配性队列研究，该研究纳入了2017年12月1日至2023年11月30日通过ICD编码及文本查找到的既往无NAION的患者，使用Kaplan-Meier法计算NAION的累积发病率，Cox比例风险回归模型校正潜在的混杂合并症[3]。

经过病例匹配后，选取了710例2型糖尿病（T2DM）和979例超重或肥胖的患者，平均随访3年。在T2DM患者中，169例接受司美格鲁肽治疗的患者中有17人发生NAION，234例接受非GLP-1RA治疗的患者中有6人发生NAION，司美格鲁肽队列的生存率在最初的12个月内下降最快，第1年的累积发病率为6.5%，3年的累计发生率为8.9%，而非GLP-1RA治疗组3年累计发生率为1.8%；Cox比例风险回归模型显示，司美格鲁肽组发生NAION的风险显著高于非GLP-1RA组（HR 4.28，95%CI：1.62~11.29）；

在超重或肥胖的患者中，254例接受司美格鲁肽治疗的患者中有20人发生NAION，359例接受非GLP-1RA治疗的患者中有3人发生NAION，司美格鲁肽队列的生存率也是在最初的12个月内下降最快，第1年的累积发病率为5.5%，3年的累计发生率为6.7%，而非GLP-1RA治疗组3年累计发生率为0.8%；Cox比例风险回归模型显示，司美格鲁肽组发生NAION的风险显著高于非GLP-1RA组（HR 7.64，95%CI：2.21~26.36）（图1）。

图1. T2DM和超重/肥胖患者经司美格鲁肽或非GLP-1RA治疗后发生NAION的风险

小结

目前有限的研究结果显示，司美格鲁肽与NAION的发生可能具有相关性，但尚无法判断因果关系。相关的机制探讨研究非常有限，尚需进一步研究探讨。

四、总结

在临床实践中，使用GLP-1RA时应科学权衡其获益及风险。在应用前应进行充分的评估，治疗期间进行合理的监测。此外，未来还需要更多高质量、设计科学的研究进一步对这些安全性问题以及相关机制进行深入的探讨；期待未来个体化、精准治疗能够使GLP-1RA治疗更加有的放矢，为患者带来最大化的获益、承担尽可能小的风险。

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