摘要：帕金森病（PD）是一种极为常见的神经系统退行性疾病，严重损害老年人身心健康。在65岁以上的老年人中，PD发病率高达1%～3%。目前全球PD患者超过600万，预计到2030年，这一数字将攀升至千万。中国PD患者约占其中一半，且以每年新增10万例的速度累积，这给国
帕金森病（PD）是一种极为常见的神经系统退行性疾病，严重损害老年人身心健康。在65岁以上的老年人中，PD发病率高达1%～3%。目前全球PD患者超过600万，预计到2030年，这一数字将攀升至千万。中国PD患者约占其中一半，且以每年新增10万例的速度累积，这给国家和社会带来了沉重的经济负担和精神压力。本文总结了2024年度PD临床研究领域几项重要研究成果，涵盖了新的治疗药物、细胞治疗等多个方面，现将几个关键研究进展总结如下。
01、利西拉肽有助于减轻PD的运动障碍
目前PD的治疗主要基于多巴胺替代的对症治疗，并没有对疾病进展的重要影响。在接受胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂或二肽基肽酶-4抑制剂治疗的糖尿病患者中，PD的患病率较低。利西拉肽是一种GLP-1受体激动剂，被广泛用于2型糖尿病的治疗[1]，在一项MPTP PD小鼠模型的研究中，利西拉肽减轻了运动损伤，防止多巴胺神经元的丧失[2]。
2024年4月，法国学者W.G.Meissner在《新英格兰医学杂志》发表了一项试验[3]，以评估利西拉肽对早期PD潜在疾病的改善作用。这项2期、双盲、随机、安慰剂对照试验纳入了156例病史小于3年的PD患者（利西拉肽组和安慰剂组各78例），利西拉肽组每天皮下注射利西塞那肽12个月，主要终点是运动障碍协会-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第三部分评分。结果表明：在12个月时，与安慰剂相比，利西拉肽组MDS-UPDRS第三部分的得分变化了-0.04分（表示有所改善），安慰剂组变化了3.04分（表示症状恶化）（差异为3.08；95%置信区间为0.86～5.30；P=0.007）。因此他们认为皮下注射GLP-1受体激动剂利西拉肽适度减少了早期PD的运动障碍进展，但有胃肠道不良反应。需要更大规模、更长时间的试验来确定这种药物治疗PD的效果和安全性。
02、普拉辛单抗对PD进展的持续影响
普拉辛单抗是一种人源化单克隆抗体，旨在结合聚集的α-synuclein并抑制致病性α-synoclein的细胞间传播，从而潜在地保护神经元并减缓PD的进展[4,5]。抗α-突触核蛋白抗体治疗早期PD的2期试验是一项正在进行的双盲、安慰剂对照试验，旨在评估每4周静脉注射普拉辛单抗治疗早期PD的安全性和有效性。在双盲期间，与安慰剂相比，接受普拉辛单抗治疗的个体表现出更少的运动体征进展[6]。
2004年10月于Nat Med发表的文章中[7]，研究者评估了普拉辛单抗对运动进展的影响，即在关期和开期状态下MDS-UPDRS第三部分和MDS-UPDR第二部分评分的变化是否从试验开始持续了4年。他们将参与PASADENA开放研究的参与者与另一项观察性研究的外部对照组进行了比较，结果表明：PASADENA延迟启动（n=94）和早期启动（n=177）组在MDS-UPDRS第三部分的下降较慢（得分增加较小）（关期状态：延迟启动，-51%；早期启动，-65%；开期状态：延迟启动，-94%；早期启动，-118%）；同时MDS-UPDRS第二部分进展缓慢（延迟开始，-48%；早期开始，-40%），表明普拉辛单抗可能会长期减缓早期PD的运动进展和功能衰退。作者展望其发现将在另一项长期试验PADOVA研究（NCT04777331，一项正在进行的IIb期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验）中得到证实。
03、NLY01能否改善PD运动功能尚不确定
越来越多的证据表明，小胶质细胞与PD发病机制有关，因此减轻致病性小胶质细胞功能的药物可能会成为治疗PD药物研发未来方向之一，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂可以通过减少小胶质细胞的激活来发挥抗炎作用[8]。NLY01是艾塞那肽（GLP-1R激动剂）的脑渗透聚乙二醇类似物，可以防止多巴胺能神经元损失和运动功能障碍，并延长生存期，这些作用主要是通过抑制小胶质细胞实现的[9]。
2024年，Andrew McGarry在Lancet Neurol报道了一项在美国58家运动障碍诊所对早期未治疗的PD病患者进行的为期36周的NLY01随机、双盲、安慰剂对照研究[10]。研究结果表明，在36周时2.5 mg和5.0 mg NLY01在MDS-UPDRS第二部分和第三部分的总分变化方面与安慰剂没有差异，但其研究表明艾塞那肽对PD的运动有益，因此艾塞那胺是否对PD的运动功能有益尚不确定。亚组分析显示年轻参与者运动受益的可能性更大。因此他们认为结果与之前的研究结果相矛盾，需要进一步的研究来确定这些探索性观察结果是否可以复制。
04、皮下注射ND0612具有良好获益
左旋多巴被广泛认为是治疗PD运动症状更加有效的方法，然而，长期口服左旋多巴可能与运动反应波动和运动障碍（即停药时间）的发展有关，输注疗法减少血浆左旋多巴浓度的波动，可能有助于大脑中更连续的多巴胺产生，从而减少运动反应的波动[11]。ND0612是一种新型的左旋多巴（60 mg/ml）/卡比多巴（7.5 mg/ml）的液体制剂，可以连续24 h/d皮下输注，之前的1期和2期试验表明其能为PD成人提供稳定和持续的血浆左旋多巴浓度[12]。
Alberto J Espay等在Lancet Neurol报道了3期BouNDless试验的主要结果，评估24 h/d皮下注射ND0612与口服速释左旋多巴-卡比多巴治疗PD运动波动的安全性和有效性。他们在16个国家的117个学术和社区神经病学机构进行了一项3期、随机、双盲、双模拟、主动对照、多中心试验，共纳入了381例研究者（ND0612组128例，口服左旋多巴卡比多巴组131例），243例（94%）参与者完成了这项研究[13]。
与口服左旋多巴卡比多巴相比，皮下注射ND0612的治疗时间延长了1.72 h（95%CI 1.08～2.36），没有出现运动障碍，在每日休息时间、运动障碍协会统一PD评定量表第二部分评分、患者总体变化和临床总体改善也存在显著差异。最常见的不良事件是输注部位反应，ND0612组4例参与者存在严重不良事件。这项3期研究的结果表明，皮下注射ND0612与口服速释左旋多巴卡比多巴联合使用，可以延长按时服用的时间，而不会出现运动障碍，具有良好的获益。ND0612可能提供一种安全有效的皮下左旋多巴输注方法来管理PD的症状波动。
05、ANGE-S003人神经干细胞经鼻移植安全有效
自20世纪80年代起，针对壳核的细胞替代疗法，作为一种选择性靶向治疗手段，一直是治疗PD的前景方法。神经干细胞具有修复大脑回路和恢复神经功能的潜在能力，为PD的细胞移植治疗带来了新的希望。一种新的鼻内移植策略已经被开发出来，作为当前微创替代方案的补充。在PD的临床前模型中，ANGE-S003人神经干细胞的鼻内移植显示出显著的治疗效果和良好的安全性[14]。
北京协和医院包新杰教授对18例晚期PD患者开展了为期12个月、单中心、开放标签、剂量递增的1期研究，进行了4次鼻内移植，分别移植3种剂量中的1种：150万、500万或1500万个ANGE-S003人类神经干细胞，以评估其安全性和有效性。结果表明：7例患者在治疗后12个月的随访中共发生14起不良事件，但未出现与ANGE-S003相关的严重不良事件，脑MRI显示没有肿块形成。在16例有MDS-UPDRS数据的患者中，从第3个月开始，持续到第12个月，在所有时间点都观察到MDS-UPDSS总分显著改善（pCI，9.6～30.3；p
06、经皮迷走神经刺激（tVNS）可改善PD患者步态
步态功能障碍是PD患者生活质量的主要决定因素，经皮迷走神经刺激（tVNS）最近被提出可能适度改善患者的步态[15]。Massimo Marano等[16]开展了一项有关taVNS双盲交叉假对照试验，10例深部脑刺激（DBS）的患者在药物关闭/DBS-off状态下，测量丘脑底局部场电位（β带功率）、统一帕金森病评定量表（UPDRS）和数字定时启动测试（TUG），并与taVNS进行比较。结果表明左taVNS诱导对侧（即右）丘脑底核总β功率降低，TUG时间、速度和变异性改善。taVNS诱导的β减少与步态速度的提高相关，但UPDRS未观察到明显变化。因此他们认为taVNS是治疗PD步态的一种很有前途的策略，值得进行慢性神经调控的前瞻性试验。
07、长期太极拳运动对PD运动和非运动症状均有益
多项研究表明太极拳可以改善PD的临床症状，对PD的运动和非运动症状显示出有益的作用，作为一种被人们广泛接受的中国传统运动，在任何地方都很容易进行。上海交通大学医学院附属瑞金医院陈生弟教授[17]报告了一项PD长期太极训练的研究，结果表明太极训练减少了统一PD评定量表恶化的每年变化，并推迟了增加抗PD药物的需要，太极组左旋多巴等效日剂量的年增长率明显较低。此外，患者在运动症状、非运动症状和并发症方面受益于太极训练。因此他们认为太极拳训练对PD具有长期有益的效果，可以改善运动和非运动症状，减少并发症。
李敬伟 教授
南京大学附属鼓楼医院
医学博士、博士后，主任医师，副教授，博士生导师，南京大学医学院附属鼓楼医院内科书记、神经科副主任，南京大学医学院附属苏州医院党委副书记、院长。擅长脑血管病、神经介入、脑动脉斑块及狭窄、头晕头痛、帕金森病的诊治。
江苏省333高层次人才、江苏省六大高峰人才、国家卫健委脑卒中防治专家委员会缺血性卒中介入委员会委员、中华医学会神经病学分会神经介入协作组委员、中华神经病学分会青年委员、中国卒中学会青年理事会副理事长、江苏省医学会神经病学分会候任主任委员、江苏省医师协会脑卒中专委会主任委员、江苏省卒中学会现代诊治专委会主任委员、神经介入专委会副主任委员,南京医学会脑卒中分会主任委员。
曾在美国匹兹堡大学医学中心研修神经介入,目前主要从事脑血管病诊治,尤其是缺血性脑血管病的介入治疗。主持国家自然科学青年基金、面上基金及省部级课题8项,发表论文50篇,其中SCI收录论文20篇。第十轮五年制教材《神经病学》数字编委,《国际脑血管病杂志》、《临床神经病学杂志》等杂志编委,主编、副主编论著1部,参编论著5部,获得发明专利2项,实用新型专利2项,获得各项奖励8项。
蔡增林 教授
南京大学附属苏州医院
神经内科主任、主任医师、副教授、硕导、博士。擅长脑血管病及痴呆、帕金森病等神经系统变性疾病、头痛头晕等神经系统疑难杂症的诊断与治疗。
苏州市医学会神经内科学分会副主任委员、江苏省医学会神经病学分会委员、江苏省卒中学会认知精神障碍专委会副主任委员、中国老年医学学会神经医学分会委员、苏州市抗癫痫协会常务理事、中国医药教育协会心理与精神健康教育委员会常委、江苏省老年医学会心身医学分会副主任委员、中国医师协会心身医学分会委员、江苏省研究型医院学会帕金森病专委会委员、苏州市医学会心身医学分会委员。
江苏省六大高峰人才、江苏省333高层次人才，江苏省卫生拔尖人才。Stroke &Vascular Neurology编委、NeurologicalResearch、《中华神经科杂志》、《实用医学杂志》等审稿专家。主持江苏省自然基金、省卫生厅、国家博士后基金、省博士后基金、省六大高峰人才科研项目各一项、苏州市课题4项，第一或通讯作者共发表SCI论文10多篇，核心期刊和统计源期刊论文二十多篇，同时参与多本临床专著的编写及翻译工作。
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来源：神经时讯
