摘要：酮类和羧酸酯类的位点选择性和多样化β-C–H官能化可能为有机合成提供一种策略性的逆合成断裂方式，因为这些羰基官能团在有机合成化学中非常常见。通过使用各种共价连接的导向基团，人们已经实现了酮类物质的钯催化β-C(sp3)–H活化。尽管为酮类和醛类开发催化瞬态导向

钯络合物助力酮和酯的β-C–H官能化

酮类和羧酸酯类的位点选择性和多样化β-C–H官能化可能为有机合成提供一种策略性的逆合成断裂方式，因为这些羰基官能团在有机合成化学中非常常见。通过使用各种共价连接的导向基团，人们已经实现了酮类物质的钯催化β-C(sp3)–H活化。尽管为酮类和醛类开发催化瞬态导向基团（TDG）在概念上具有吸引力，但底物仅限于含有α-亚甲基-H的非受阻酮类，因为大体积的酮类与亚胺的形成速度较慢。此外，使用TDG策略的酮类C(sp3)–H活化反应仅限于与芳基碘化物的芳基化反应。因此，开发酮类和酯类多样化的β-C(sp3)–H活化反应，且不使用外部导向基团，是一项挑战。尽管最近人们在配体促进的钯催化弱配位底物C(sp3)–H活化反应方面取得了新的进展，但用于促进酮类和酯类C(sp3)–H活化的配体仍有待开发。

配位能力的顺序是通过相关溶剂分子与过渡金属的aTM来测定的。aTM值越低表示配位能力越弱。因此，主要挑战在于酮类和酯类与钯(II)的弱亲和力，这是因为它们与已报道的其他导向基团相比，σ-螯合能力较弱。在含有CMD活性羧酸盐的标准C–H活化方案中，这一问题尤为严重，其中羧酸盐物种可能会从金属中心竞争性地取代底物配位。为此，来自美国Scripps研究所的余金泉教授团队报道了多种甲基β-C−H功能化，包括分子间芳基化，羟基化和分子内C(sp3) -H /C(sp2) -H偶联酮和羧酸酯与单保护氨基中性酰胺（MPANA）配体。该工作以题为“β-C−H bond functionalization of ketones and esters by cationic Pd complexes”发表在《Nature》上。论文第一作者为华人Yi-Hao Li博士。

【反应条件的建立】

首先，作者选择了四氟硼酸-二乙醚络合物作为添加剂，以促进乙酸盐从钯催化剂上的解离。首先研究了一系列含有乙酰胺（NHAc）作为促进羧酸盐或酸性酰胺β-C(sp3)–H活化的CMD活性内碱的双功能L,X型配体，如单保护氨基恶唑啉（MPAO，L1′）、单保护氨基胺（MPAAM，L2′）、单保护氨基喹啉（MPAQ，L3′）和单保护硫酯（MPAThio，L4′），但它们均无效。作者进一步评估了X,X型配体，如单保护α-氨基酸（MPAA，L5′）或单保护氨基对甲苯磺酰胺（L6′），但均未得到任何产物。基于这些结果，在配体上引入一个合适的中性弱配位基团可以保持反应性的阳离子钯中心。为了验证这一假设，作者合成了一种含有中性酰胺部分作为弱σ供体和-NHAc作为CMD碱的单保护α-氨基中性酰胺（MPANA，L7′）配体。结果发现L7′可将产率提高至32%。改用六元螯合MPANA配体（L1–L4）可获得高达95%的优异产率，其中二乙酰胺衍生物L1表现最佳。其他含有弱导向基团（如酮类L5和酯类L6）的双齿配体分别提供了67%和46%的产率。单保护β-氨基酸（L7）也提供了20%的产率。双齿吡啶酮配体（L8′–L10′）以及单齿吡啶或吡啶酮配体（L11′–L13′）均无效，未能提供任何产物。在无配体存在的情况下，未获得芳基化产物。常规添加剂筛选表明，强酸（如三氟甲磺酸或四氟硼酸）对于反应活性至关重要，因为加入弱酸或相应的盐时未观察到反应的发生。

图1. 条件筛选

【底物适用性】

在获得优化条件后，作者以1a为模型底物，考察了碘代芳烃（ArI）偶联伙伴的范围。首先，根据该方案测试了一系列电子性质不同的对位取代碘代芳烃，以52–92%的产率获得了β-芳基化酮。通常，与具有较弱σ供电子基团的碘代芳烃相比，具有更强σ供电子基团的碘代芳烃的产率较低。间位取代的碘代芳烃在该反应中也表现出良好的性能，甲基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基取代基的产率均较高，而硝基和醛基的产率较低。还测试了邻位氟和甲氧基取代基，产率分别为68%和50%。此外，3,5-双（三氟甲基）取代的苯基碘化物反应以53%的产率获得了所需产物。接下来，作者调查了酮的范围。含有α-叔二甲基基团和正己基链的脂肪酮以70%的产率提供了β-芳基化产物，其中包括10%的二芳基化产物。相比之下，α-三甲基取代的酮提供了更高比例的二芳基化产物。2,2-二甲基环己酮在酮的β位上可以以51%的产率进行芳基化，表明该方案适用于环状酮。此外，含有单个α-甲基基团的各种酮也观察到了良好的产率。在一个烷基链上含有醚、氟、氯和酰胺基团的底物以中等至良好的产率进行了β-芳基化。此外，该策略还可以成功扩展到具有不同取代模式的酮。环状和异丙基等大取代基是可耐受的，产率为50–94%。与结构相似的酮相比，羧酸酯也证明了能够以中等降低的60–62%的产率导向C–H芳基化。酮和酯的竞争实验表明，在该方案下，酮的反应性远高于酯。

【反应的其他应用】

为了进一步说明该催化系统的反应性，接下来作者探索了其他具有挑战性的转化。将C−H键与其他官能团结合以形成环是一种具有挑战的任务。经过广泛的条件筛选后，作者使用L2配体和Selectfluor作为氧化剂开发了分子内甲基C(sp3)–H/C(sp2)–H偶联。该反应的底物范围表明，具有单个α-甲基基团或α-叔二甲基基团的脂肪酮均适用，以中等至良好的产率提供了四氢萘产物。底物芳基上的甲基和氟取代基导致产率为45–61%。还测试了在非反应侧具有不同空间位阻的酮。尽管乙基取代的酮导致产率较低，但其他酮均表现良好，产率为50–70%。含有杂原子官能团的底物也以适中的产率（28–65%）进行了反应。使用α-苄基取代的酮以较好的产率获得了茚烷骨架。该反应也适用于羧酸酯，尽管与相应的酮相比反应性较低。鉴于该方法在构建四氢萘和茚烷骨架方面的强大功能，作者通过将α-甲基基团与连接到环状酮的芳环结合来构建了螺环或稠环。

此外，β-苯基或苄基取代的环状酮显示出良好的反应性。从相应的环己基酮中分别以56%和81%的产率获得了[5,6]和[6,6]-螺酮。芳香环上的卤素取代基是可耐受的，为进一步的转化提供了合成手段。此外，1,3-二酮底物也是可耐受的，尽管反应性较低。一个天然酰胺导向的C(sp3)–H/C(sp2)–H偶联反应以69%的产率获得了[6,6]-螺内酯，该结构已被证明在组蛋白去乙酰化酶抑制剂中是有价值的结构。螺内酯/内酯的合成及良好的产率，证明了该方法在生成复杂螺环结构方面的实用性。

图2. 环化反应

随后作者进一步研究了该催化系统是否能够实现甲基-C–H与杂原子的官能化。经过测试，作者使用L3作为最佳配体，成功实现了酮和羧酸酯的甲基β-C–H乙酰氧基化，产率高达72%。该转化在α-三甲基取代和环状酮以及含有α-叔二甲基的底物上均获得了良好的产率；然而，在仅含有一个α-甲基取代基的底物上获得的产率略有降低。基于杂原子的官能团，如氯、氟和酰胺也是可耐受的。该反应可耐受多个取代基，与环己基和环戊基取代的酮相比，甲基和直链取代的酮提供的产率略低。异丙基取代导致酮的两侧均发生β-乙酰氧基化，产率为72%，比例为10:3。与酮相比，使用羧酸酯作为导向基团导致反应性降低。此外，当使用相应的酸酐时，可以获得其他烷氧基化产物。为了进一步扩大该催化系统的实用性，作者开发了直接羟基化方法，从而避免了醋酸盐的去保护步骤。使用35%的H2O2作为优化条件，以中等产率提供了相应的β-羟基酮。甲基酮以中等产率反应。使用硝酸钠作为偶联剂进行β-硝基化进一步证明了这种亲核进攻的通用性，以40%的产率获得了10f。

图3. 分子间C-H氧化

接下来，作者研究了阳离子钯物种在该反应中的作用。芳基化产物β位缺乏氘代表明C−H断裂步骤是不可逆的。缺乏α-氘代则意味着没有发生烯醇化，这支持了中性羰基氧与酮的配位。平行动力学同位素效应表明C−H断裂是决速步。分子内C(sp3)−H/C(sp2)−H偶联中也存在速率限制的不可逆C−H断裂。进行了密度泛函理论（DFT）研究，以深入了解阳离子钯在促进酮结合和C−H断裂步骤中的作用。首先比较了具有X,X型配位的MPAA配体（中性钯）和L,X型配位的MPANA配体的钯前过渡态的稳定性。后者比前者更有利，表明当底物与阳离子钯配位时，前过渡态复合物在热力学上更稳定。此外，在阳离子钯配合物中观察到（羰基）O−Pd距离缩短，这与增强的配位作用一致。其次，还计算了各种配体对决定反应速率的C−H断裂过渡态的影响。氨基酸、酮、酯和中性酰胺配体之间的自由能趋势总体上遵循观察到的反应性趋势，其中MPANA辅助的过渡态最为有利。四氟硼酸（HBF4）对于稳定阳离子钯物种至关重要，因为未质子化的MPAA配体的中性过渡态能量过高。使用水（H2O）代替过氧化氢（H2O2）进行甲基-C–H羟基化反应，也能以略低的产率（48%）得到所需产物10c。计算研究表明，C−O键的形成步骤涉及一个有利的外球SN2型机制，其过渡态能量比内层C−O还原消除低12.8 kcal mol−1。

总结，本文报告了一种利用配体的多样性甲基β-C−H官能团化方法，适用于酮和羧酸酯，包括分子间芳基化、羟基化和分子内C(sp3)–H/C(sp2)–H偶联。关键创新在于使用强酸添加剂促进乙酸根从钯催化剂上解离，以及新开发的单保护氨基中性酰胺(MPANA)配体有助于维持反应性阳离子钯中间体。这种方法克服了酮和酯对钯的弱配位的挑战，实现了广泛的转化和对环状底物的兼容性，从而获得螺环和并环体系。

来源：科学学学学