摘要：乳腺癌是全球女性人群中癌症相关死亡的主要原因[1]。其中，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2–）乳腺癌是最常见的亚型，约占所有乳腺癌病例的80%[2]。2016年以前，治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的主要方法是他莫昔芬、芳香化酶抑制剂
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近日，医学界携手复旦大学附属肿瘤医院以及各位国际顶尖学者，共同开展“乳”获新生——2024肿瘤领域年度盘点乳腺癌专场。大会上，复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授分享了HR+/HER2-晚期乳腺癌在过去一年的突破和进展。
基于CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的一线疗法的进展
CDK4/6i的出现为乳腺癌患者提供了新的治疗前景。目前，CDK4/6i联合ET已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。随着精准治疗的推进，深入探讨一线疗法的应用方案和适用人群是未来研究的大势所趋。深入探讨一线疗法
★ MONALEESA系列研究荟萃分析[4]2024年圣安东尼奥乳腺癌学术研讨会（SABCS）上公布的MONALEESA（ML）-2、-3、-7试验的荟萃分析，探讨了体重指数（BMI）对瑞波西利治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性的影响。
结果显示，与对照组相比，无论患者的BMI如何，瑞波西利联合内分治疗（RIB+ET）均能改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。但值得注意的是，BMI>25的患者中性粒细胞减少症的发生率和严重程度更低，减少和中断剂量的频率也相对更低，这也就意味着相对偏瘦患者的毒性反应可能更高，耐受性也会受到影响。
图1 MONALEESA系列研究的荟萃分析结果
★DAWNA-2的PFS最终分析结果
DAWNA-2研究探讨了在一线ET标准治疗基础上联合CDK4/6i达尔西利治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床疗效。该研究的期中分析结果早于2023年发表在国际顶刊The Lancet Oncology杂志上。
该研究的PFS最终分析结果在2024 SABCS研讨会上发布[5]。研究显示，与ET单独治疗相比，达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌可显著延长PFS（33.4个月vs 19.3个月），无进展生存或死亡风险显著降低44%（HR：0.56；95%CI：0.44-0.72；单侧p<0.0001）。亚组分析中，达尔西利联合组在绝经后与绝经前/围绝经期女性（33.1个月vs 33.6个月），以及伴或不伴内脏转移的患者（30.6个月vs 41.2个月）中均取得了一致的PFS获益。图2 DAWAN-2研究的PFS结果
上述两项III期大型临床研究充分显示了CDK4/6i目前在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中不可替代的地位。此外，对于那些具有侵袭性疾病特征的人群，如何选择化疗或内分泌治疗联合CDK4/6i的最佳方案仍需进一步探讨。
高度侵袭性疾病的治疗选择
★RIGHT Choice研究
RIGHT Choice是首项探索CDK4/6i联合内分泌对比联合化疗一线治疗侵袭性（如有症状的内脏转移、疾病快速进展或内脏危象、或有明显症状的非内脏疾病）HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效和安全性的研究。研究结果显示，相较于联合化疗，RIB+ET治疗组可显著延长PFS近1年（21.8个月vs 12.8个月；HR：0.611；95%CI：0.429-0.870；p=0.003），且症状性不良事件发生率更低[6]，显示了RIB+ET一线治疗的良好获益和更好的耐受性。图3 RIGHT Choice研究的PFS结果
在2024 SABCS大会上公布的RIGHT Choice最新亚组分析中，与联合化疗组相比，RIB+ET治疗在与预后不良相关的Luminal B/HER2E亚组中显示出PFS获益的趋势。此外，雌激素受体1（ESR1）高表达及肿瘤炎性或免疫相关基因低表达的患者接受RIB+ET治疗的PFS获益更为显著[7]。该分析为临床侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内在亚型和免疫相关基因表达谱对RIB+ET治疗获益的预测价值提供了假设基础，期待未来一线治疗在侵袭性疾病中更加细化和精准。图4 RIGHT Choice的最新亚组分析结果
★ABIGAIL研究
尽管CDK4/6i联合ET是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗选择。然而，对于有疾病复发或快速进展风险的患者，化疗诱导治疗方案仍是常见的选择。ABIGAIL试验评估了阿贝西利联合ET对比化疗后序贯阿贝西利联合ET治疗具有侵袭性疾病特征且预后不良的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。
研究的主要终点显示，阿贝西利联合ET治疗组的12周客观缓解率（ORR）为58.8%，紫杉醇组为40.2%（p= 0.0193），与化疗方案相比，阿贝西利联合ET方案不但达到了非劣效终点，还展现出显著的优效性[8]。图5 ABIGAIL研究的ORR结果
★ PADMA研究
由于缺乏前瞻性研究数据，对于HR+/HER2-转移性乳腺癌，首选CDK4/6i联合化疗还是ET治疗仍存在争议。PADMA研究旨在评估CDK4/6i联合ET与单药化疗一线治疗高危转移性乳腺癌患者的临床疗效，以至治疗失败时间（TTF）为主要研究终点。
2024 SABCS发布的结果显示，哌柏西利+ET组较化疗组的TTF时间显著延长（17.2个月vs 6.1个月；HR：0.46；95% CI 0.31-0.69, p[9]。图6 PADMA研究的TTF、PFS和OS结果
范蕾教授表示，尽管上述三项研究在CDK4/6i药物的选择、入选人群的高危程度以及主要研究终点方面均有所不同，但它们一致表明：在一线治疗中，选择CDK4/6i应被视为一种相对标准的治疗方案，即使对于那些可能更高危、更具侵袭性的乳腺癌患者而言。但与此同时仍然存在一些问题，如侵袭性疾病的定义及患者选择标准，化疗能否被替代等，这些都需要更多的循证医学证据来支持。
ET耐药的治疗曙光
★ INAVO120研究
大约35%-40%的HR+乳腺癌患者存在磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）突变，而PI3K/AKT/mTOR通路信号传导失调被认为与新发和获得性内分泌耐药有关[10]。INAVO120研究纳入辅助内分泌治疗期间或治疗后进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者，旨在评估Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群对比安慰剂组（安慰剂+哌柏西利和氟维司群）一线治疗的疗效和安全性[11]。结果显示，Inavolisib组将PFS从7.3个月延长至15.0个月，疾病进展和死亡风险降低了57%（95%CI：0.32-0.59；P
图7 INAVO120研究的PFS结果
CDK4/6i治疗乳腺癌的二线和后线疗法取得新进展
CDK4/6i联合ET治疗改善了晚期乳腺癌患者的生存现状，但标准治疗之后的最佳治疗选择仍是医学界密切关注的问题。01
EMBER-3研究
EMBER-3研究[12]评估了口服Imlunestrant单药或联合阿贝西利对比标准ET单药治疗用于AI治疗后复发或进展的ER+/HER2-患者的疗效和安全性。2024年SABCS上公布的结果显示，在ESR1突变患者中，Imlunestrant单药组的中位PFS为5.5个月，较标准治疗组（3.8个月）有统计学意义的改善（p<0.001）。在总体人群中，较Imlunestrant单药，Imlunestrant联合阿贝西利较可提升3.9个月的PFS（9.4个月 vs 5.5个月，p<0.001）。图8 EMBER-3的PFS结果
总体而言，Imlunestrant作为一种新型口服雌激素受体下调剂（SERD），尤其在ESR1突变人群中数据亮眼，且安全性可管可控，未来值得期待。
02
postMONARCH研究
在2024年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，postMONARCH研究结果[13]的公布为CDK4/6i一线治疗进展后的再挑战带来了新的希望。该研究纳入CDK4/6i+AI作为晚期乳腺癌初始治疗后疾病进展，或在接受CDK4/6i+ET作为早期乳腺癌辅助治疗后疾病复发的患者，随机接受阿贝西利或安慰剂联合氟维司群治疗。主要分析显示，HR为0.73（95%CI：0.57-0.95），阿贝西利组和安慰剂组的6个月PFS率分别为50%和37%。但取得的PFS长度有限，较安慰剂组仅延长0.7个月（6.0个月vs 5.3个月）。在主要的临床和基因组亚组中，包括基线ESR1或PIK3CA突变的患者，都观察到了一致的获益。曾一线使用哌柏西利、无内脏转移和曾接受CDK4/6i治疗的亚组获益更显著，这可能是CDK4/6i再挑战的最佳人群。
图9 postMONARCH研究的PFS结果
03
DESTINY-Breast06研究
2024年在CDK4/6i治疗后进展的抗体偶联药物（ADC）领域，最重磅的当属T-DXd，同时其相关研究DESTINY-Breast06[14]也备受瞩目。该研究纳入接受过二线及以上ET治疗后疾病进展且未接受过转移性乳腺癌治疗的HER2低表达和超低表达的转移性乳腺癌患者，旨在对比T-DXd治疗或单药化疗的疗效和安全性。研究结果显示，在HER2低表达人群中，T-DXd组的PFS较化疗组显著延长（13.2个月vs 8.1个月）（HR：0.62；95%CI：0.51-0.74；p
图10 DESTINY-Breast06的研究结果
2024 SABCS大会上公布的DESTINY-Breast06亚组分析结果显示，T-DXd的获益趋势不受原发或继发性ET耐药和既往治疗的影响，且无论患者肿瘤负荷如何，T-DXd均较化疗组有更好的PFS获益，还能够有效改善患者的生存质量。DESTINY-Breast06的主要研究结果及其亚组分析数据的发布，基本确立了T-DXd在HER2低表达和超低表达患者中作为内分泌治疗后进展乳腺癌患者的优选治疗方案的地位。
04
SACI-IO HR+研究
戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向TROP-2的ADC药物，已被批准用于三阴性乳腺癌和HR+/HER2-转移性乳腺癌。SACI-IO HR+是一项II期临床研究[16]，首次评估了SG联合帕博利珠单抗治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌疗效和安全性。结果显示，在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，SG的联合治疗可使中位PFS延长1.9个月，但结果无统计学意义。尽管在PD-L1阳性亚组中，联合组可使PFS延长4.4个月，OS延长6.0个月，但同样未显示出统计学差异。图11 SACI-IO HR+研究的PFS和OS结果
因此，未来在HR+/HER2-乳腺癌领域仍需更多关于免疫治疗的探索。范蕾教授表示：“我们团队正在进行关于SNF分型的研究，可能有助于筛选出对内分泌治疗不敏感的患者，以及在免疫治疗中可能更为活跃的特定人群。目前有多项涉及不同ADC药物及其联合治疗方案的研究正在进行中，相信随着新靶点、新药和新方案的开发，未来无论是一线、二线还是后线治疗都能实现最合理、精准的排兵布阵，为患者争取最大化的生存获益。”
专家简介
参考文献：
[1] Kawiak A. Molecular Research and Treatment of Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2022;23(17):9617. Published 2022 Aug 25. doi:10.3390/ijms23179617
[2] Jerzak KJ, Bouganim N, Brezden-Masley C, et al. HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Treatment in the First-Line Setting: Expert Review. Curr Oncol. 2023;30(6):5425-5447. Published 2023 Jun 2. doi:10.3390/curroncol30060411
[3] Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):66. Published 2019 Sep 23. doi:10.1038/s41572-019-0111-2
[4] P2-09-20: Impact of body mass index (BMI) on the safety and efficacy of ribociclib (RIB) in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC): pooled analysis of the MONALEESA (ML)-2, -3, and -7 trials. SABCS 2024.
[5] PS2-01: Dalpiciclib versus placebo in combination with letrozole or anastrozole as first-line treatment for women with HR+/HER2- advanced breast cancer: prespecified final analysis of progression-free survival of the phase 3 DAWNA-2 trial. SABCS 2024.
[6] Lu YS, Mahidin EIBM, Azim H, et al. Final Results of RIGHT Choice: Ribociclib Plus Endocrine Therapy Versus Combination Chemotherapy in Premenopausal Women With Clinically Aggressive Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024;42(23):2812-2821. doi:10.1200/JCO.24.00144
[7] PS2-06：First-line (1L) ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) vs combination chemotherapy (combo CT) in clinically aggressive HR+/HER2-advanced breast cancer (ABC): a subgroup analysis of RIGHT Choice by intrinsic subtype & gene & signature expression. SABCS 2024.
[8] Juan De la Haba Rodriguez, et al. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623
[9] LB1-03：Primary results of the randomised Phase III trial comparing first-line ET plus palbociclib vs standard mono-chemotherapy in women with high risk HER2-/HR+ metastatic breast cancer and indication for chemotherapy - PADMA study. SABCS 2024.
[10] Martínez-Sáez O, Chic N, Pascual T, et al. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer. Breast Cancer Res. 2020;22(1):45. Published 2020 May 13. doi:10.1186/s13058-020-01284-9
[11] Turner NC, Im SA, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596. doi:10.1056/NEJMoa2404625
[12] GS1-01：Imlunestrant, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD), as Monotherapy & Combined with Abemaciclib, for Patients with ER+, HER2- Advanced Breast Cancer (ABC), Pretreated with Endocrine Therapy (ET): Results of the Phase 3 EMBER-3 trial. SABCS 2024.
[13] Kevin Kalinsky et al., Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial.. JCO 42, LBA1001-LBA1001(2024).
[14] Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. Published online September 15, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2407086
[15] LB1-04: Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physicians choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINY-Breast06. SABCS 2024.
[16] Ana Christina Garrido-Castro et al., SACI-IO HR+: A randomized phase II trial of sacituzumab govitecan with or without pembrolizumab in patients with metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer.. JCO 42, LBA1004-LBA1004(2024).
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