摘要：近日，第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）在天津圆满落幕。本次大会汇聚了众多血液学领域的专家学者，共同探讨血液病领域的最新进展与挑战。会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯四洲教授就“血液病患者CRO感染诊治策略”发表了精彩
编者按：近日，第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）在天津圆满落幕。本次大会汇聚了众多血液学领域的专家学者，共同探讨血液病领域的最新进展与挑战。会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯四洲教授就“血液病患者CRO感染诊治策略”发表了精彩演讲。在随后与《肿瘤瞭望-血液时讯》的采访中，冯四洲教授深入剖析了血液病患者CRO感染的流行病学特征、mNGS技术在感染诊断中的应用以及抗菌治疗方案的优化策略，为临床医生提供了宝贵的指导和启示。
01
在血液病患者中，碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）感染的流行病学特征与一般人群相比有何显著差异？
冯四洲教授：血液病患者中CRO的感染具有其独特性，其中最常见的是碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）感染，尤其是肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌。其次是多重耐药或碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA/CRPA）。这两种耐药病原菌是导致血液病患者死亡的重要原因。相比之下，在呼吸科、ICU等其他科室中，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的感染更为普遍，但在血液病患者中，尤其是导致血流感染的CRAB则相对罕见。
此外，还有一类较为少见的碳青霉烯耐药菌——气单胞菌，其碳青霉烯耐药的比例极高。当气单胞菌感染患者发生血流感染并伴随感染性休克或皮肤软组织感染时，往往面临较高的死亡率。考虑到气单胞菌的碳青霉烯高耐药比例，对血液病患者进行恰当的初始经验性治疗显得尤为重要。值得注意的是，虽然气单胞菌对碳青霉烯类药物耐药，但其对三代和四代头孢菌素、喹诺酮类以及氨基糖苷类药物敏感。因此，临床医生需要依赖微生物专家帮助准确识别气单胞菌感染，以选择恰当的抗菌药物，从而降低患者的死亡率。
另外，嗜麦芽窄食单胞菌是一种天然对碳青霉烯类药物耐药的病原微生物。我们团队最近发表的一项研究纳入了140例血液病嗜麦芽窄食单胞菌血流感染患者，发现约96%的患者在一个月内曾使用过碳青霉烯类药物，且近70%的患者在接受碳青霉烯类治疗超过48小时后出现了突破性菌血症[1]。因此，临床医生在使用碳青霉烯类药物的过程中，若怀疑患者存在血流感染，应考虑到嗜麦芽窄食单胞菌的可能性，以合理选择抗菌药物，降低患者的死亡率。
在血液病患者中，CRE感染还具有其他特殊之处。我们团队对单中心血液病患者CRE的流行病学特征及耐药基因型进行了分析[2]，通过对760株CRE菌株进行聚合酶链式反应（PCR）检测，发现血液病患者中产金属酶CRE的比例远高于其他学科，达到了近80%，而产丝氨酸酶菌株的比例则不到20%。特别是血液病患者中的大肠埃希菌，其产金属酶主要为NDM酶，占比达95%；阴沟肠杆菌的产酶类型则以NDM、VIM、IMP三种金属酶为主，占比也超过95%。此外，即使是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP），在血液病患者中产金属酶的比例也接近50%。
这些结果表明，血液病患者的CRO流行病学特点与一般人群存在显著差异。因此，在选择抗菌药物时，临床医生应根据血液病患者的流行病学特点进行合理选择，而非机械地遵循国际指南或专家共识。对血液科医生来说，重视血液病患者的CRO流行病学特点，合理选用恰当的抗菌药物，对于降低CRO感染的死亡率具有重要意义。
02
宏基因组二代测序（mNGS）技术在血液病患者感染诊断中的应用日益广泛。在解读mNGS报告时，您认为临床上有哪些关键问题需要特别注意，以确保诊断的准确性？
冯四洲教授：当前，mNGS在血液病患者感染诊断中的应用已日趋广泛。然而，部分年轻医生对此技术的认识尚不充分，对报告结果的解读可能存在偏差。我认为，其中一个关键环节在于样本采集需严格遵循相关指南或专家共识。例如，我们中华医学会血液学分会抗感染学组制定的《宏基因组二代测序技术在血液病患者感染病原诊断中的应用中国专家共识（2023年版）》已在《中华血液学杂志》2023年第八期发表[3]，值得深入学习。此外，我作为通讯作者在2024年《中华血液学杂志》第11期发表的专论文章《正确认识病原微生物宏基因组二代测序技术在血液病感染病原诊断中的价值》[4]，也对此进行了深入探讨。
关于mNGS的临床应用，我们应明确其定位。常规病原微生物检查仍是重要手段，mNGS不能取代传统微生物检测方法。对于初次感染患者，应首先采用传统的微生物检测技术，只有在传统方法无法明确病原微生物或治疗无效时，才考虑使用mNGS。
同时，对于危重病患者或怀疑有严重感染如肺炎、脓毒性休克、中枢神经系统感染等情况，可在传统微生物检测的同时进行mNGS检测。之所以反复强调需结合传统微生物检测，是因为两者结果可相互验证。mNGS报告中所列出的微生物并不等同于致病微生物，当报告中出现多个微生物时，判断致病微生物变得复杂。例如，当痰液mNGS结果显示十几个或二十个微生物时，如何确定致病微生物就显得尤为困难。这可能是由于痰液标本的采集不符合要求，患者未能在采集前充分漱口，导致样本中混入唾液。
在确定病原微生物时，不能仅凭条带数来判断。特别是对于一些破壁困难的微生物，如隐球菌、结核分枝杆菌、军团菌、鹦鹉热衣原体、寄生虫等，一旦检出，应高度怀疑其为致病菌。此外，血液病患者往往难以进行感染部位的mNGS检测。对于肺炎患者，推荐使用肺泡灌洗液进行检测；如果无法获得感染部位样本，外周血也是一个可选方案，特别是对于中性粒细胞缺乏（粒缺）的患者，外周血mNGS检测能够较好地反映肺炎的病原微生物，且在诊断毛霉菌和曲霉菌感染方面具有重要价值。
需要特别指出的是，虽然对于粒缺患者，外周血mNGS检测具有一定价值，但对于非粒缺患者，不建议使用外周血进行检测，因为其敏感性大大降低，应优先选择肺泡灌洗液。此外，对于使用三唑类广谱抗真菌药物预防超过7天的患者，建议避免使用外周血进行mNGS检测，尽量进行肺泡灌洗液的mNGS检测，以提高诊断准确性。
03
如何优化血液病患者CRO感染的抗菌治疗方案，以平衡治疗效果和耐药性风险？
冯四洲教授：针对血液病患者CRO感染的治疗方案选择，我们应依据CRO的临床及流行病学特点来制定。如前所述，血液病医院中CRE菌株产金属酶的比例较高，因此，在治疗CRE时，头孢他啶/阿维巴坦这一对金属酶无效的药物显然不适合单独使用，需联合氨曲南以获得良好的敏感性和治疗效果。我们团队既往的研究也证实了这一点，在94例CRE血流感染患者中，采用头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南的治疗方案，其疗效显著高于其他药物联合治疗方案[5]。
此外，我们还对25株产金属酶的CRE菌株进行了体外药敏试验，发现所有菌株均对头孢他啶/阿维巴坦耐药，且大部分对氨曲南也耐药（21/25，84%）[6]。然而，当我们将这两种药物联合使用时，其敏感性显著提高（除4株氨曲南敏感菌株外，头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南对21株产金属酶CRE菌株具有协同作用）。这一研究进一步提示我们，对于产金属酶的CRE感染，若采用头孢他啶/阿维巴坦治疗，必须联合氨曲南。
在另一项研究中，我们对300例CRPA血流感染的血液病患者进行了分析，通过二代测序发现，这些菌株均不产金属酶。同时，我们发现头孢他啶/阿维巴坦在治疗CRPA血流感染方面的疗效优于其他药物。因此，对于这类患者，我们可以采用头孢他啶/阿维巴坦进行单药治疗，无需联合氨曲南，这样既能达到有效的治疗效果，又能降低耐药菌产生的风险。
另外，我们的研究还显示，在血液病患者中，无论是铜绿假单胞菌[7]还是金黄色葡萄球菌的血流感染，采用短疗程治疗（血流感染治疗时间≤11天）与长疗程治疗（≥12天）相比，在7天、30天及90天的再发感染发生率、死亡率等方面均无显著差异。这提示我们，对于CRO感染的患者，在采用有效的抗菌药物治疗后，若患者的临床症状、体征消失，且连续两次血培养均为阴性，则可以停用抗菌药物，无需进行过长时间的治疗。这既能提高疗效，又能降低耐药菌感染的风险。
04
作为本次大会感染与免疫专题论坛的执行主席，您希望通过该论坛达到哪些学术交流和临床实践方面的提升？
冯四洲教授：在学术交流方面，希望来自血液学科及感染免疫领域的专家能够围绕血液病患者感染这一核心议题，深入探讨如粒缺伴CRO感染、难治性侵袭性曲霉菌病及毛霉病诊治、异基因造血干细胞移植后难治性巨细胞病毒（CMV）感染诊治以及EB病毒（EBV）相关性移植后淋巴细胞增生性疾病（PTLD）防治策略等前沿热点、难点问题。促进不同研究团队分享最新研究成果、创新诊断技术与治疗策略，推动跨学科知识融合，拓宽研究思路与视野，激发新的科研灵感与合作契机，提升与会者对血液病患者感染的整体认知深度与广度，引领学科发展方向。
在临床实践方面，论坛旨在为临床医生搭建实用经验交流平台。通过各位血液学与感染病学科专家的经验分享，助力广大临床医生精准把握血液病患者感染的诊断细节，掌握个体化治疗方案制定要点，提高临床决策准确性与治疗效果。同时，加强感染防控理念传播，降低血液病患者感染发生率，切实改善患者预后，提升临床医疗质量与服务水平，最终推动血液病感染诊疗领域的全面进步。
参考文献
[1] Guo W, Lin Q, Li J, et al. Stenotrophomonas maltophilia bacteremia in adult patients with hematological diseases: clinical characteristics and risk factors for 28-day mortality. Microbiol Spectr. Published online November 29, 2024. doi:10.1128/spectrum.01011-24
[2] Jiang EL, Feng SZ. Epidemiological Characteristics and Drug-Resistance Genotype of CRE in Patients with Hematological Diseases in a Single Center of China. Blood. 2023;142 (Supplement 1): 5841.
[3] 中华医学会血液学分会抗感染学组.宏基因组二代测序技术在血液病患者感染病原诊断中的应用中国专家共识（2023年版）[J].中华血液学杂志,2023,44(8):617-623.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.08.001.
[4] 冯四洲,徐春晖. 正确认识病原微生物宏基因组二代测序技术在血液病感染病原诊断中的价值[J]. 中华血液学杂志,2024,45(11):982-985.DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20241029-00423
[5] Zhang L, Zhen S, Shen Y, et al. Bloodstream infections due to Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae in hematological patients: assessment of risk factors for mortality and treatment options. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2023;22(1):41. Published 2023 May 18. doi:10.1186/s12941-023-00586-y
[6] Zhen S, Lin Q, Chen Z, et al. Ceftazidime-avibactam in the treatment of bacteremia due to carbapenem-resistant gram-negative bacteria in hematological patients: Experience in a single center. J Infect Chemother. 2024;30(7):608-615. doi:10.1016/j.jiac.2024.01.007
[7] Feng X, Qian C, Fan Y, et al. Is Short-Course Antibiotic Therapy Suitable for Pseudomonas aeruginosa Bloodstream Infections in Onco-hematology Patients With Febrile Neutropenia? Results of a Multi-institutional Analysis. Clin Infect Dis. 2024;78(3):518-525. doi:10.1093/cid/ciad605
冯四洲 教授
中国医学科学院血液病医院 (中国医学科学院血液学研究所)临床首席专家
医学博士，主任医师二级，博士(博士后）研究生导师
天津市首届名医；天津市第十七届、第十八届人大代表
1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究
中国医学科学院血液病医院造血干细胞移植与感染首席专家
中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员
中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委
中华医学会血液学分会抗感染学组副组长
中国免疫学会移植免疫分会委员
中国老年医学学会血液病学分会常委
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员
中华器官移植杂志编委、中国感染与化疗杂志编委、临床血液学杂志编委、临床内科杂志编委、内科急危重症杂志编委
在 J Infect (IF 38.6) 、Clin Infect Dis (IF 20.999) 、 Nat Commun (IF 16.6）、 Clin Microbiol Infect (IF 14.2) 、Br J Haematol （IF 8.6）等杂志发表通信作者及第一作者SCI论 文50余 篇，获省部级科技进步奖6项，天津市五一劳动奖章获得者。
来源：肿瘤瞭望