摘要：慢性心律失常是常见的心脏节律异常，表现为心率或电传导的异常减慢，是一项重大公共卫生问题【1】。这种心律失常可能导致晕厥、心力衰竭甚至猝死。当前，治疗严重慢性心律失常的唯一有效方法是植入起搏器，但这一治疗手段也伴随着并发症和一定的风险。

撰文 | 染色体

慢性心律失常是常见的心脏节律异常，表现为心率或电传导的异常减慢，是一项重大公共卫生问题【1】。这种心律失常可能导致晕厥、心力衰竭甚至猝死。当前，治疗严重慢性心律失常的唯一有效方法是植入起搏器，但这一治疗手段也伴随着并发症和一定的风险。

近日，来自美国马萨诸塞州总医院Telemachus和Irene Demoulas家庭基金会心律失常中心的Steven A. Lubitz团队在Nature Genetics期刊发表题为The impact of common and rare genetic variants on bradyarrhythmia development（常见和罕见基因变异对慢性心律失常发展的影响） 的文章。研究在130万人中分析常见变异，在46万人中分析罕见变异，发现多个基因与慢性心律失常、传导病和起搏器植入相关。结果显示，多个遗传途径对慢性心律失常的发展至关重要。

慢性心律失常通常与衰老相关，心传导系统的纤维化是主要诱因。虽然其发生具有遗传基础，但慢性心律失常的分子机制仍然不明【2】。以往的全基因组关联研究 （GWAS） 主要关注广泛的心律失常类型，未能有效识别与之相关的具体基因。针对窦性结功能障碍 （SND） 的GWAS已发现6个位点，但目前尚未有针对远端传导病 （DCD） 的GWAS研究【3】。随着基因数据的不断积累，未来有望发现更多具有生理学特异性的慢性心律失常变异。

常见基因变异与慢性心律失常

研究人员通过对超过130万人群的常见变异进行全基因组关联分析，识别出了与SND、DCD和起搏器植入 （PM） 相关的多个基因位点。研究发现，SND与13个显著基因位点相关，DCD与31个显著位点相关，PM与21个显著位点相关。其中，部分位点在SND和DCD中共有，如SCN5A/SCN10A、PITX2等，而其他位点则特异性地与某一疾病相关。SND和DCD之间展现出较高的遗传相关性。通过转录组广泛分析 （TWAS） ，研究人员发现，CEP68基因的心脏表达水平与SND风险相关，而FOLH1基因的心脏表达水平与DCD风险相关。在PM植入分析中，研究发现SND、DCD和PM之间存在部分重叠的位点，且多个位点与心电图参数相关。多基因风险评分 （PRS） 分析表明，SND、DCD和PM的PRS与未来发生PM的风险显著相关。进一步的因果关联分析表明，SND可能受到心房颤动 （AF） 易感性和较慢脉搏率的影响，而DCD则与身高、体重和收缩压有关，PM则可能与身高、收缩压和较慢脉搏率相关。在GWAS与心脏细胞类型的结合分析中，DCD相关的遗传易感性主要集中在心肌细胞特异性基因附近，提示心脏传导系统的起源可能与心肌细胞谱系密切相关。

罕见基因变异与慢性心律失常

接下来，研究人员分析了罕见变异与SND、DCD和PM之间的关联。研究在46万个全外显子组测序个体中进行了罕见变异负担测试，并结合分析了UK Biobank和Mass General Brigham Biobank的数据。结果表明，LMNA基因的罕见蛋白破坏性变异与SND、DCD和PM显著相关，而TTN、MYBPC3、SCN5A和SMAD6等基因则在不同程度上与DCD和PM相关。在进一步的分析中，研究发现LMNA、SMAD6和SCN5A的罕见变异在DCD中具有显著的复制效应，而MYBPC3则在PM中表现出显著的相关性。特别是，SMAD6已知与先天性心血管畸形相关，但在DCD中的作用未受先天性心脏病的影响。罕见变异携带者中，携带LMNA突变者发生PM的比例最高。此外，研究还评估了罕见和常见变异之间的交互作用。结果表明，携带罕见蛋白破坏性变异的个体，在PM的多基因风险评分 （PRS） 较高时，更可能发生PM。这表明罕见变异和常见变异可能在心律失常的发生中相互作用。

通过多种计算方法，研究人员整合了罕见和常见变异分析的结果，以优先筛选出潜在的致病基因。他们发现，SND相关的29个基因、DCD相关的63个基因以及PM相关的38个基因具有潜在的致病作用。这些基因的分析为深入理解心律失常的遗传基础提供了重要信息。

综上所述，该研究通过多种族群的GWAS和罕见变异负担测试，对SND、DCD以及需要起搏器植入的相关疾病进行分析，以揭示这些临床相关疾病的遗传变异。

制版人：十一

参考文献

[1] Khurshid, S. et al. Frequency of cardiac rhythm abnormalities in a half million adults.Circ. Arrhythm. Electrophysiol.11, e006273 (2018).

[2] Celestino-Soper, P. B. et al. Evaluation of the genetic basis of familial aggregation of pacemaker implantation by a large next generation sequencing panel.PLoS ONE10, e0143588 (2015).

[3] Park, D. S. & Fishman, G. I. The cardiac conduction system.Circulation123, 904-915 (2011).

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来源：轶伊说科学