摘要：宫颈癌是第二大最常见的癌症，也是欠发达国家女性癌症死亡的第三大原因。2012 年，全球估计有 527 600 例新发宫颈癌病例和 265 700 例死亡病例。近 90% 的宫颈癌死亡发生在世界发展中地区。宫颈癌发病率的巨大地域差异反映了筛查可用性（可检测和去除

宫颈癌：ESMO 诊断、治疗和随访临床实践指南

发病率和流行病学

宫颈癌是第二大最常见的癌症，也是欠发达国家女性癌症死亡的第三大原因。2012 年，全球估计有 527 600 例新发宫颈癌病例和 265 700 例死亡病例。近 90% 的宫颈癌死亡发生在世界发展中地区。宫颈癌发病率的巨大地域差异反映了筛查可用性（可检测和去除癌前病变）和人乳头瘤病毒 (HPV) 感染率的差异。

然而，即使在发达国家，宫颈癌仍是主要的公共卫生问题：欧洲每年有超过 58,000 例新诊断宫颈癌病例，约 24,000 名患者死亡。2000 年至 2007 年确诊为宫颈癌的欧洲女性的 5 年相对生存率为 62%，范围从东欧的 57% 到北欧的 67%。保加利亚、拉脱维亚和波兰的生存率特别低（FIGO 分期是最重要的预后因素之一。

宫颈癌的最主要病因是持续性乳头瘤病毒感染。99% 的宫颈肿瘤都可检测到 HPV，尤其是致癌亚型，例如 HPV 16 和 18。

到目前为止，已有 3 种 HPV 疫苗获得批准并投入使用：二价 HPV 病毒样颗粒疫苗 (2vHPV)、四价 HPV 病毒样颗粒疫苗 (4vHPV) 和九价 HPV 病毒样颗粒疫苗 (9vHPV)。这 3 种疫苗均可预防 HPV 16 和 18。4vHPV 还包括 HPV 6 和 11，这两种病毒可导致 90% 的生殖器疣。此外，9vHPV 除了 4vHPV 中已经包含的类型外，还涵盖了另外 5 种致癌 HPV 病毒 (HPV 31、33、45、52 和 58)，这几种病毒可导致女性中另外 15% 的 HPV 相关癌症和男性中 4% 的 HPV 相关癌症 。2vHPV 和 4vHPV 均对其他致癌病毒具有显著的交叉保护作用。这三种药物均能有效治疗相关感染以及宫颈、阴道、外阴和肛门发育不良。

已建立 HPV 疫苗接种计划的国家的上市后报告表明，HPV 疫苗接种在实施 HPV 疫苗接种计划后 3 年内就已在人群层面产生有益影响，包括降低高级宫颈异常的发生率、疫苗 HPV 类型的流行率和生殖器疣的发病率 。预防性接种 HPV 疫苗可有效预防与疫苗 HPV 类型相关的感染和疾病。疫苗接种对癌症负担的影响尚待确定，但根据替代指标，预计可预防 70% 以上的宫颈癌。

多年来，巴氏涂片检查 (Pap) 一直是宫颈癌筛查的标准方法，可将发病率降低 60% 至 90%，死亡率降低 90%。然而，这种基于细胞学的检测的局限性在于敏感性（约 50%）和大量不充分标本。最近，HPV 检测已被引入作为筛查工具，因为 HPV 脱氧核糖核酸 (DNA) 存在于几乎所有宫颈癌中，并且多项研究表明，HPV 检测对高级别宫颈上皮内瘤变 (CIN2+) 的敏感性高于细胞学检查。对四项比较基于 HPV 的宫颈筛查与传统细胞学检查的随机对照试验的汇总分析显示，与基于细胞学的筛查相比，基于 HPV 的宫颈筛查对侵袭性癌症的保护率高出 60% 至 70%。研究结果支持从 30 岁开始以延长的间隔进行基于 HPV 的筛查。尤其是在接种疫苗的人群中，发育不良病变的发生率较低，因此使用巴氏涂片检查进行筛查会更加困难。巴氏涂片细胞学检查具有很大的局限性。它基于对宫颈样本中形态学改变的主观解释，这些样本在采集时必须特别注意对转化区细胞进行取样。此外，筛查许多涂片的工作具有高度重复性，这会导致疲劳，从而不可避免地导致解释错误。

因此，目前可以通过接种高效HPV疫苗进行宫颈癌的一级预防[II, A]，而随着灵敏的HPV DNA检测的出现，以改进传统的巴氏细胞学筛查方案，二级预防也获得了动力[II, A]。

诊断和病理学/分子生物学

如果宫颈细胞学检查结果异常或高危 HPV 检测结果呈阳性，则应进行阴道镜检查和活检或切除手术，如环电外科切除术和锥切术。早期宫颈癌通常没有症状，而局部晚期疾病可能导致异常阴道出血（性交后也会出现）、分泌物、盆腔疼痛和性交困难等症状。大体外观各不相同。癌症可以是外生的，长出表面，也可以是内生的，基质浸润，表面生长很少。一些早期癌症不易被发现，即使是深度侵袭性肿瘤在大体检查中也可能具有一定的欺骗性。如果检查困难或不确定阴道/宫旁病变，最好由包括妇科肿瘤学家和放射肿瘤学家在内的跨学科团队在麻醉下进行检查。

世界卫生组织 (WHO) 将宫颈上皮肿瘤分为三类：鳞状细胞癌、腺状细胞癌（腺癌）和其他上皮肿瘤，包括腺鳞癌、神经内分泌肿瘤和未分化癌（表 1）。鳞状细胞癌约占宫颈癌的 70%–80%，腺癌约占 20%–25%。

表 1

世界卫生组织宫颈肿瘤组织学分类

国际肿瘤疾病分类 (ICD-O) {921} 和医学系统命名法 ( http://snomed.org )的形态代码。

WHO，世界卫生组织。

鳞状细胞癌

鳞状细胞癌由可识别的鳞状细胞组成，但生长模式或细胞形态各异。最初，鳞状细胞癌使用 Broders 分级系统进行分级；后来，鳞状细胞癌被分为角化性、非角化性和小细胞鳞状细胞癌。在较新的 WHO 分类中，小细胞癌一词专门用于神经内分泌型肿瘤。角化性鳞状细胞癌的特征是存在角蛋白珠。有丝分裂不常见。非角化性鳞状细胞癌根据定义不会形成角蛋白珠，但可能显示单个细胞角化。某些肿瘤中透明细胞变化可能很明显，不应误解为透明细胞癌。

腺癌

侵袭性腺体的排列高度多变，一些肿瘤部分或全部呈乳头状。约 80% 的宫颈腺癌为宫颈管型或普通型；与正常宫颈管粘液上皮不同，肿瘤细胞不明显呈粘液性，并表现出具有嗜酸性细胞质的相当特征性的外观。最常见的类型是粘液型，包括宫颈管型、肠型和胃型。绝大多数宫颈管型腺癌在结构上分化良好，但细胞学上为 2 级或 3 级。只有一小部分乳头状或绒毛腺癌在纯型时预后良好，因此被认为是分化良好的；具有常规腺癌潜在成分的肿瘤表现为普通型腺癌。与宫颈鳞状细胞癌不同，早期浸润性腺癌与结构略复杂的原位腺癌的鉴别诊断可能很困难。粘液腺癌中富含粘蛋白的细胞占主导地位；一些具有胃型特征，一些属于微偏型（或恶性腺瘤）。罕见的肿瘤是混合性腺鳞癌，包括所谓的玻璃细胞癌。其他较罕见的宫颈腺癌类型包括透明细胞癌和中肾腺癌。

其他宫颈癌

神经内分泌肿瘤包括类癌、非典型类癌和神经内分泌癌。诊断依据组织学，并可通过神经内分泌标志物确认。

发病机制——分子生物学

HPV 已被公认为宫颈癌最重要的病因。HPV 16/18 占各大洲宫颈癌的至少三分之二；HPV 31、33、35、45、52 和 58 是全球第二常见的癌症类型。

HPV疫苗对男性和女性的宫颈癌和HPV相关癌症产生了巨大的影响，从而使每年减少90%的宫颈癌、85%的阴道癌HPV相关病例、87%的外阴癌HPV相关病例、92%的肛门癌HPV相关病例和85%的阴茎癌HPV相关病例。

鳞状细胞癌及其前体上皮内鳞状病变在几乎所有病例中都与 HPV 感染有关，而 HPV 16 DNA 的存在与预后不良有关。腺癌包括一组异质性肿瘤。研究表明，普通型宫颈腺癌及其前体原位腺癌在近 90% 和 100% 的病例中呈 HPV 阳性。HPV 18在腺癌和腺鳞癌中比在鳞状细胞癌中更常见。与普通型宫颈腺癌不同，其他较罕见的类型（包括透明细胞和中肾腺癌）似乎与 HPV 无关。

分期和风险评估

宫颈肿瘤的分期采用国际妇产科联合会 (FIGO) 和国际抗癌联盟 (UICC) TNM 分期分类（第 8 版），如表 2所示。宫颈癌是唯一根据肿瘤大小、阴道或宫旁受累、膀胱/直肠扩散和远处转移进行临床分期的妇科癌症。宫颈癌需要在麻醉下进行检查，并进行放射学成像，例如胸部 X 光和静脉肾盂造影。这些检查已被更及时的诊断工具广泛取代。其他成像研究通常用于更准确地确定疾病程度并允许定制治疗，但不影响临床分期。计算机断层扫描 (CT) 可以发现病理淋巴结，而核磁共振成像 (MRI) 可以高精度地确定肿瘤大小、间质渗透程度、宫旁受累、阴道扩散和宫颈体扩散 。最近，正电子发射断层扫描 (PET) 已被发现具有准确描绘疾病范围的潜力，特别是对于未宏观肿大的远处淋巴结，具有高敏感性和特异性。在早期疾病中，PET/CT 对检测淋巴结受累的敏感性为 53%–73%，特异性为 90%–97%，而在更晚期阶段，检测主动脉旁淋巴结受累的敏感性增加到 75%，特异性为 95% 。对于局部晚期宫颈癌 (LACC)，治疗前是否需要进行主动脉旁淋巴结评估仍存在争议 。

T1

I

肿瘤局限于宫颈一个

T1ab,c

IA

仅通过显微镜诊断的浸润性癌。基质浸润最大深度为 5.0从上皮基底测量毫米，水平扩展 7.0mm 或更小d

T1a1

IA1

测量基质侵袭 3.0毫米或更小的深度和 7.0水平延伸不超过 mm

T1a2

IA2

测量的基质浸润超过 3.0毫米且不超过5.0毫米，水平扩展 7.0mm 或更小d

T1b

IB

临床可见病变局限于宫颈或微观病变大于 T1a/IA2

T1b1

IB1

临床可见病变最大尺寸为 4.0 cm 或更小

T1b2

IB2

临床可见病变最大尺寸超过 4.0 cm

T2

II

肿瘤侵犯子宫以外但未到达盆壁或阴道下 1/3

T2a

IIA

无宫旁侵犯的肿瘤

T2a1

ⅡA1

T2a2

IIA2

临床可见病变最大尺寸超过 4.0 cm

T2b

IIB

肿瘤伴宫旁侵犯

T3

III

肿瘤侵犯阴道下1/3，或延伸至盆壁，或引起肾积水或肾功能不全

T3a

IIIA

肿瘤累及阴道下三分之一

T3b

ⅢB

肿瘤扩散至盆壁，或导致肾积水或肾脏无功能

T4

IVA

肿瘤侵犯膀胱或直肠粘膜，或延伸至真骨盆之外埃

表 2

宫颈肿瘤的分期由国际妇产科联合会 (FIGO) 和 TNM 分类（国际癌症控制联盟）进行

a 应忽略子宫体的延伸。

b 侵袭深度应从上皮（表面或腺状）的基底开始测量。侵袭深度定义为从相邻最浅乳头的上皮-基质交界处到侵袭最深点的肿瘤测量值。血管空间受累（静脉或淋巴）不影响分类。

c 所有肉眼可见的病变，即使具有表浅侵袭，均为 T1b/IB。

d血管空间受累（静脉或淋巴）不会影响分类。

e大疱性水肿不足以将肿瘤归类为 T4。

f无 FIGO 等效物。TNM、肿瘤、淋巴结和转移。

肿瘤风险评估包括肿瘤大小、分期、肿瘤侵犯深度、淋巴结状态、淋巴血管间隙侵犯 (LVSI) 和组织学亚型。淋巴结状态和受累淋巴结数目是最重要的预后因素。在 IB-IIA 期中，无淋巴结转移和有淋巴结转移的 5 年生存率分别为 88%-95% 和 51%-78% 。

组织学类型是否是生存的独立预后因素尚有争议。尽管一些研究表明腺癌和鳞状细胞癌的生存率没有差异，但大多数研究表明腺癌的预后较差，5 年总生存率 (OS) 差异为 10%–20%。

宫颈小细胞神经内分泌癌是一种罕见疾病，仅占所有侵袭性宫颈癌的 2%，但具有向远处扩散的特殊倾向，这与肺癌小细胞癌相似。因此，患者可能出现体重减轻等全身症状。此外，患者可能出现副肿瘤综合征，如抗利尿激素分泌不适当综合征 (SIADH)、库欣综合征、高钙血症或神经系统疾病。最常见的受累器官包括肝脏、肾上腺、骨骼、骨髓和大脑。

局部/局部区域疾病的管理（图 1）

初级治疗

外科手术

根据 FIGO 和 TNM 分类，宫颈癌的手术治疗应根据疾病的分期进行调整（表 2）。未发生 LVSI 的微浸润性宫颈癌（IA1 期）可通过锥切术或简单的宫颈切除术治疗以保留生育能力 [I, B] [。如果患者不希望保留生育能力，可以进行简单的子宫切除术。在 IA1 期伴有 LVSI 的患者中，应与患者讨论盆腔淋巴结的手术评估，包括前哨淋巴结（SLN，见下文）。

图 1 宫颈癌的治疗方案。CIN，宫颈上皮内瘤变；CRT，放化疗；FIGO，国际妇产科联合会；HPV，人乳头瘤病毒；LVSI，淋巴血管腔侵犯；PALND，主动脉旁淋巴结清扫术；Pap，巴氏涂片；PET-CT，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描；PLND，盆腔淋巴结清扫术；RT，放射治疗；SLN，前哨淋巴结。

对于 FIGO IA2、IB 和 IIA 期患者，如果患者不希望保留生育能力，则根治性子宫切除术和双侧淋巴结清扫术（带或不带 SLN）是标准治疗方法 [I、B]。这可以通过开腹手术或腹腔镜手术（可由机器人辅助）进行。微创方法越来越重要，并且是大多数中心的标准方法，因为它似乎提供了类似的肿瘤安全性和较低的手术发病率 。

宫颈癌前哨淋巴结清扫术

前哨淋巴结清扫术 (SLND) 是乳腺癌和外阴癌的标准治疗手段，越来越多的证据表明 SLND 在宫颈癌治疗中发挥着重要作用。虽然证据仍在不断发展，指南建议尚未明确，但对于 FIGO I 期肿瘤≤4 cm 的患者，应考虑进行 SLND。一些证据表明，如果肿瘤

子宫手术治疗

由于放射治疗（RT）和手术在早期阶段同样有效，因此只有早期（FIGO IIA 以下）且没有需要辅助治疗的风险因素的患者才应考虑手术，这会导致多模式治疗无法提高生存率反而会增加毒性 [I, A]。

值得注意的是，目前已确立的根治性子宫切除术联合广泛的宫旁切除术很可能对许多患者构成过度治疗，尤其是那些肿瘤较小且局限于局部的患者。大型随机研究（如 SHAPE 研究）目前正在招募患者，以比较此类人群中单纯子宫切除术与根治性子宫切除术的效果。

新辅助化疗至手术

使用新辅助化疗（NACT）的理由包括：（i）缩小原发肿瘤大小，从而可以进行手术；（ii）根除微转移性疾病；（iii）可能增加肿瘤血管化并减少缺氧细胞的数量。

一项荟萃分析显示，与单纯放疗相比，NACT 后进行根治性手术可显著降低死亡风险 35% [风险比 (HR) = 0.65；P  = 0.0004]，5 年生存率绝对提高 14%，从 50% 提高到 64%。该分析涵盖了五项不同试验中 872 名 LACC 患者的数据。第二项荟萃分析中纳入的最大规模试验招募了 441 名 FIGO IB2-III 期宫颈癌患者，并将铂类治疗的 NACT 后进行根治性手术与传统放疗进行了比较。这项研究受到的主要批评与放疗管理不力有关；近 27% 的患者没有接受腔内放疗； 11% 的患者在 A 点接受的外部盆腔束放射总剂量少于 60 Gy，且输送的总剂量中位数为 70 Gy，而最佳治疗被认为是在 A 点接受 80–90 Gy。

此外，在所有这些研究中，对照组（单纯放疗而不联合化疗）并不代表目前 LACC 的治疗标准。此外，放疗总剂量和放疗给药的中位时间有时并不理想。

有两项随机 III 期试验探讨了 NACT 继之以手术与放化疗 (CRT) 的作用，但结果尚未公布（EORTC 方案 55994 和 NCT00193739）。

此外，最近一项荟萃分析比较了 NACT 后进行手术与单纯手术，结果证实接受 NACT 治疗的患者的局部控制率更高 [比值比 (OR) = 0.67；95% 置信区间 (CI)：0.45–0.99；P  = 0.04)] [ 28 ]。病理反应的探索性分析显示，NACT 组的不良病理学发现显著减少（ 淋巴结状态OR = 0.54；P

这些结果表明，对于宫颈癌患者（边缘性 LACC、淋巴结阳性、MRI 显示宫旁浸润），NACT 可能比单纯手术更有益处，从而减少辅助放疗的需要 [I，C]。

局部晚期宫颈癌的放化疗

近二十年来，CRT 一直是治疗巨大 IB2–IVA 病变患者的标准疗法。五项随机试验（其中三项在 LACC）几乎同时发表，共同证明与标准 RT/羟基脲（经美国国家癌症研究所认可）相比，同期化疗和 RT 可改善无病生存期 (DFS) 和 OS，这改变了全世界的临床实践 [I, A] 。然而，考虑到患者的选择、总体治疗时间延长、缺乏仅 RT 对照组以及对照组预后不佳，人们对结果的适用性表示担忧。进行了单个患者数据荟萃分析以解决这些问题。作者确定了来自 11 个国家的 18 项具有仅 RT 对照组的随机试验，后续分析仅限于 13 项试验。分析证实了 CRT 的益处，但效果较小。 OS 和 DFS 的 HR 分别为 0.81 和 0.78，这意味着 OS 和 DFS 的绝对改善分别为 6% 和 8%。对于 FIGO I/II 期患者，CRT 与单纯 RT 相比的估计绝对生存获益为 10%，而对于 FIGO III/IVa 期患者，CRT 的估计绝对生存获益为 3%。最常用的方案是每周一次 40 mg/m 2顺铂治疗，尽管荟萃分析也报告了非铂类药物的显著获益 [I, A] [ 34 ]。

最近，墨西哥的同事报告了一项大型随机 III 期试验，该试验比较了标准 CRT 与更强化的同步治疗方案（吉西他滨/顺铂，随后再进行两轮辅助化疗）。然而，尽管据报道，强化治疗使 3 年无进展生存期 (PFS) 提高了 9%，但由于担心毒性，这种方法尚未得到广泛采用 [II，C]。同时，两项关于在 CRT 之前 (INTERLACE) 或之后 (OUTBACK) 进行的额外化疗的国际试验正在进行中，希望能够回答这种方法是否会进一步改善 OS 的问题。

成像和放射治疗计划方面的技术进步促进了近距离放射治疗实践向着更加精准的方向发展。奥地利、丹麦和法国的研究小组提倡这种方法，其双重目标是通过增加剂量来改善疗效，同时减少对周围正常组织的毒性。一项最近发表的多中心队列研究 (RetroEMBRACE) 显示，FIGO IIB 期和 IIIB 期患者的 3 年局部控制率分别为 93% 和 79% 。然而，5 年精算 OS 为 65%，虽然这比历史对照要好，但这是否真正代表了比使用较低放射剂量的标准 CRT 更高的生存率还有待观察。中位随访时间为 43 个月，膀胱、胃肠道和阴道的 5 年 G3-G5 发病率分别为 5%、7% 和 5%，证实在低发病风险下实现了局部控制的改善 [I，B]。鉴于小细胞神经内分泌癌的罕见性，指导此类宫颈癌治疗的数据有限。大多数临床医生倾向于：对局限期潜在可切除的疾病使用综合疗法（手术后化疗或联合 CRT）；对局部区域晚期无法切除但无转移的疾病使用确定性 CRT；对转移性疾病患者单独进行姑息化疗，使用通常用于小细胞肺癌的化疗方案。

新辅助化疗和放疗

临床试验中已经探索了在放疗 (新辅助或诱导化疗) 之前进行化疗的概念，但结果相互矛盾。对 18 项随机试验涉及 2000 多名患者 进行了个体患者数据荟萃分析。试验设计的异质性阻碍了统一分析。然而，作者认为周期长度和铂类剂量强度是决定 NACT 对结果影响的重要因素。进行短周期化疗 (≤ 14 天) 的试验的汇总 HR 为 0.83，相当于 5 年生存率提高 7%。相反，化疗周期较长 (> 14 天) 的试验的汇总 HR 为 1.25，相当于 5 年生存率绝对降低 8%。在 NACT 和 RT 之间较长的间隔内 (在一些研究中长达 6 周) 耐药癌细胞的加速再增殖可能是一些研究中所观察到的有害影响的原因。正在进行的 INTERLACE 试验将 LACC 患者随机分为仅接受标准 CRT 治疗和 6 周诱导化疗，随后在第 7 周立即接受标准 CRT 治疗的两组，该试验旨在通过研究使用剂量密集方案、加入紫杉烷类药物以及取消诱导化疗和 RT 之间的间隔来解决其中的一些问题。

淋巴结分期和放射治疗

对于 LACC 患者，放射治疗计划依赖于准确的分期信息。盆腔 MRI 和临床检查对于确定肿瘤的局部范围对于外照射放射治疗和近距离放射治疗计划都至关重要。主动脉旁淋巴结状态信息对于治疗计划也至关重要，特别是在确定外照射放射治疗入口的上部范围时。FIGO 分期没有考虑淋巴结状态，这是该系统的弱点之一。外科系列研究表明，主动脉旁淋巴结受累的发生率随着分期的增加而增加，I 期患者的发生率约为 5%，III 期患者的发生率约为 25%。

关于评估主动脉旁淋巴结的最佳方法存在很多争议。在世界某些地区，PET/CT 常规用于分期，而其他地方则依赖于对主动脉旁区域的手术探查。希望正在进行的随机试验将进一步解决这一问题 。这一点尤为重要，因为一项多中心随机试验的结果显示，PET 扫描阴性且在手术切除后组织学检测出转移灶 ≤ 5 毫米的患者，随后接受扩展场 CRT 治疗，预后良好。

辅助治疗

病理标本显示有风险因素的女性应在子宫切除术后接受辅助治疗（表 3）。风险分为两类：中危和高危患者。然而，中危因素（如 LVSI、肿瘤大和深部间质浸润 (DSI)）单独不会显著增加复发率，但当这些因素结合在一起时，复发风险会增加到 15%–20%，与高危因素相似。

表 3

评估宫颈癌的必要组织病理学参数

中危疾病

妇科肿瘤组 (GOG) 的一项试验将 277 名女性随机分配接受盆腔放疗（不进行化疗）或不进行进一步治疗，结果显示术后放疗对具有以下特征的女性有益：深部宫颈间质浸润（至中部或三分之一深度）、LVSI 和大肿瘤尺寸（> 4 cm）。中位随访时间为 10 年，结果显示 PFS 有显著益处（HR 0.54），但 OS 无益处（HR 0.7；P  = 0.07）。

高危疾病

具有一个或多个不良预后因素（如手术切缘阳性或近切缘、淋巴结阳性或微观宫旁受累）的女性被认为复发风险较高。根据一项临床试验，在此类患者中，辅助 CRT 是适合的，该试验将 268 名 IA2、IB 和 IIA 女性随机分配接受辅助 RT 联合或不联合化疗（顺铂-5-氟尿嘧啶）治疗，持续 4 个疗程。化疗组的 4 年 OS（81% 比 71%）和 PFS（80% 比 63%）明显更好，完成 3 至 4 个化疗周期的患者预后更好 [I，A]。

中危宫颈癌患者不需要进一步辅助治疗 [II，B]，而高危患者建议进行辅助 CRT [I，A]。

晚期/转移性疾病的治疗（图 1）

转移性或复发性宫颈癌通常对患者来说是一种症状明显且毁灭性的情况。如果患者的体能状态 (PS) ≤ 2 且没有正式禁忌症，则需要进行姑息化疗，目的是缓解症状并改善生活质量。二十年来，每 3 周 50 mg/m 2顺铂一直是标准治疗方法。然而，由于反应率低 (20%)、中位 PFS 短 (2.8-3.2 个月) 和 OS (6.2-8.0 个月)，整体疗效令人失望。

顺铂为基础的双药联合拓扑替康或紫杉醇治疗在缓解率和 PFS 方面优于顺铂单药治疗。顺铂联合拓扑替康的 OS 优于顺铂单药治疗。两项试验还表明，在之前接受过 CRT 治疗的患者中，缓解率明显较低。此外，回顾性汇总分析表明，黑人种族、盆腔部位而非非盆腔、PS 1 或 2 和诊断后 1 年内首次复发也可能是与缓解率较低相关的不良预后因素。

紫杉醇-异环磷酰胺-顺铂 (TIP) 三药联合疗法已显示出良好的疗效（总缓解率为 62%，完全缓解率为 26%），被认为是治疗晚期/复发性宫颈癌的一种有效方案，且毒性在可接受范围内。一项大型随机 III 期试验 (GOG-204) 对四种不同的顺铂双药与紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨或长春瑞滨进行了比较，结果未能证明任何一种方案的优越性。尽管如此，紫杉醇-顺铂的缓解率 (29%)、中位 PFS (5.8 个月) 和中位 OS (12.8 个月) 最高，根据疗效和毒性之间的平衡，被认为是首选方案 [II，B]。

肿瘤血管生成在宫颈癌进展中起着重要作用，并且与不良预后相关。贝伐单抗通过阻断血管内皮生长因子来阻止肿瘤血管生成，并在复发性宫颈癌的 II 期研究 (GOG-227C) 中显示其有效 。基于这一观察，GOG-240 研究在一项随机 III 期试验中探索了在化疗中添加贝伐单抗，该试验采用 2×2 析因设计，其中 OS 是主要终点。原发性 IVB 期或复发/持续性、PS 良好（0 或 1）且疾病可测量的患者被随机分配接受紫杉醇-顺铂或紫杉醇-拓扑替康治疗，联合或不联合贝伐单抗。本研究得出两个主要结论：首先，联合贝伐单抗显著延长了中位 OS（16.8 个月 vs 13.3 个月；HR 0.765；95% CI：0.62–0.95；P  = 0.0068）；其次，非铂类双药并不优于顺铂-紫杉醇，即使在之前接受过顺铂治疗的人群中也是如此。接受贝伐单抗治疗的患者发生 ≥ 2 级高血压（25% vs 1.8%）、≥ 3 级静脉血栓栓塞事件（8.2% vs 1.8%）和≥ 2 级瘘管（8.6% vs 1%）的风险较高，治疗期间必须仔细监测这些副作用 。

对于不适合使用顺铂的患者，紫杉醇和卡铂的组合可视为一种替代方案。尽管日本的一项随机临床试验比较了这两种方案，结果显示疗效相似，但对于之前未使用过顺铂的患者，紫杉醇和卡铂的组合优于卡铂 。一项多中心、单组、介入性试验 (CECILIA) 正在研究卡铂/紫杉醇/贝伐单抗的组合，以评估该组合在复发和/或转移性宫颈癌中的安全性和有效性 (NCT02467907)。

基于疗效和毒性之间的平衡，紫杉醇和顺铂联合贝伐单抗被认为是转移性或复发性宫颈癌的首选一线方案[I，A]。

对于一线治疗后病情进展的患者，已对不同的细胞抑制剂进行了评估，包括长春瑞滨、拓扑替康、吉西他滨或纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（表 4）。然而，缓解率低，缓解持续时间短。因此，无法就最有效的二线治疗提供建议（表 4）。

表4

转移性宫颈癌的二线治疗

CR，完全缓解；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PR，部分缓解。

一些患者只会出现小的肺转移，但进展并不迅速，可以通过立体定向放射治疗和/或密切观察的等待策略进行治疗，通常会在相当长的一段时间内延迟全身化疗。

对于复发性患者、寡转移性疾病患者以及仅有盆腔、主动脉周围和/或锁骨上区域淋巴结转移的患者，放射治疗可发挥重要作用，因为高剂量放射治疗通常可实现长期疾病控制和无进展间隔延长。短期姑息性放射治疗用于治疗远处转移的症状。

宫颈癌根治术后局部复发

对于初次手术后盆腔复发的患者，治疗选择包括根治性放疗或盆腔廓清术。报告的存活率为 6% 至 77%；中央复发患者的预后优于盆腔侧壁复发患者。对于未触及肿瘤的中央复发患者，10 年存活率为 77%；如果复发灶 3 cm）的患者中没有长期存活者。对于复发性盆腔疾病患者，挽救性放疗后存活率的主要预后因素包括无病间隔、复发部位（即中央复发还是盆腔侧壁复发）和大小。近距离放射治疗可以提供更高剂量的放疗，并增加中央复发灶体积较小的患者的局部控制可能性。中央或盆腔侧壁复发体积较大的患者预后较差，应尽早发现盆腔复发，以增加长期生存的机会。

保留生育能力

超过 40% 的早期宫颈癌患者处于生育年龄，她们希望保持生育能力。因此，许多患者要求采取更为保守的政策来治疗这些病变，以增加未来顺利怀孕的机会。

FIGO IA1 期

根据大多数国际指南，对于微观肿瘤，第一个诊断和治疗步骤是锥切术。如果存在阴性边缘且没有手术的临床禁忌症，锥形活检可能代表确定性治疗。对于淋巴结受累风险较高的 LVSI 患者，建议进行盆腔淋巴结清扫术 (PLND) 。应考虑进行前哨淋巴结活检。此外，对于这些患者，一些作者建议进行宫颈切除术，这是一种切除宫颈和邻近组织的外科手术 [II，B]。

FIGO IA2 期

对于希望保留生育能力的患者，锥形活检或根治性宫颈切除术联合 PLND 是标准手术。前哨淋巴结活检正在验证中，但可以考虑 [II，B]。

FIGO IB1 期

科学证据表明，宫颈切除术和盆腔淋巴结清扫术是此类肿瘤患者保留生育能力的最合适手术治疗方法。> 2 cm 的肿瘤显然与更高的复发风险相关（≤ 2 cm 的病变复发风险为 3%，> 2 cm 的病变复发风险为 17%）；因此，国际指南强调，该手术主要适用于直径≤ 2 cm 的肿瘤 [II，B]。

目前，根据大多数国际指南，根治性宫颈切除术被视为早期宫颈癌和肿瘤小于 2 厘米患者的标准生育力保留手术。然而，肿瘤小于 2 厘米且无淋巴结疾病或 LVSI 的患者报告的宫旁病变发生率较低，这表明，对于这些病变，非根治性治疗也可能是保留生育力的有效选择（发病率较低，妊娠率较高）。

一些研究报告称，宫颈切除标本中 60%–65% 没有残留疾病，这对低风险肿瘤患者进行根治性手术的必要性提出了质疑。

最后，一些作者也建议在这种肿瘤环境中进行锥切术（有/无 NACT）[II，C]。

FIGO IB 期 > 2 cm

对于 > 2 cm 的肿瘤，NACT 后进行锥切术或宫颈切除术也可能是一种有效的选择，但在保留生育能力的手术之前通过 NACT 对 IB1 和 IB2 宫颈癌进行降期仍是一种实验性程序 [I, C]。

个性化医疗

在这种疾病环境中，需要进行更多研究来识别可能促进个性化医疗进步的分子标记。

后续行动、长期影响和生存率

关于宫颈癌治疗后的最佳监测方法，目前尚无明确的共识。至少，应由一位在癌症患者监测方面经验丰富的医生进行全面体检，包括盆腔直肠检查和患者病史的随访。几乎没有证据表明阴道穹窿细胞学检查对检测早期疾病复发有显著帮助。不提倡对无症状患者常规进行各种其他放射学或生物学随访检查，因为这些检查的作用尚未得到明确评估。应根据临床指征进行 CT 或 PET/CT 扫描。合理的随访时间表包括前 2 年每 3-6 个月随访一次，第 3-5 年每 6-12 个月随访一次。患者应在 5 年无复发随访后每年进行一次基于人群的一般体检和盆腔检查 [III，C]。

这些临床实践指南是根据 ESMO 临床实践指南制定标准操作程序http://www.esmo.org/Guidelines/ESMO-Guidelines-Methodology制定的。相关文献由专家作者选定。建议摘要如表 5所示。证据级别和建议等级已使用表 6所示的系统应用。未分级的陈述被专家和 ESMO 教职员工视为合理的标准临床实践。本稿件已通过匿名同行评审流程。

表 5

CRT，放化疗；CT，计算机断层扫描；DFS，无病生存期；DNA，脱氧核糖核酸；FIGO，国际妇产科联合会；HPV，人乳头瘤病毒；LVSI，淋巴血管腔侵犯；NACT，新辅助化疗；OS，总生存期；Pap，巴氏涂片；PET/CT，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描；PFS，无进展生存期；PLND，盆腔淋巴结清扫术；PS，体能状态；RT，放射治疗；SLN，前哨淋巴结；SLND，前哨淋巴结清扫术；TNM，肿瘤、淋巴结和转移。

表 6

证据水平和推荐等级（改编自美国传染病学会-美国公共卫生服务分级系统a）经美国传染病协会许可。

来源：可靠儒雅小学生