摘要：近十年来，随着针对白血病多个治疗方法的获批、造血干细胞移植的扩大获取以及移植安全性的提高，急性髓系白血病（AML）的治疗效果得到了显著改善。然而，尽管对于大多数接受强化或非强化诱导方案的AML患者来说，实现首次缓解已成为预期结果，但维持长期缓解和降低复发风险仍

编者按：近十年来，随着针对白血病多个治疗方法的获批、造血干细胞移植的扩大获取以及移植安全性的提高，急性髓系白血病（AML）的治疗效果得到了显著改善。然而，尽管对于大多数接受强化或非强化诱导方案的AML患者来说，实现首次缓解已成为预期结果，但维持长期缓解和降低复发风险仍然是目前面临的关键挑战。

在近期Blood发表的一篇文章《How I Treat: Maintenance Therapy in Acute Myeloid Leukemia》中，研究者从四个典型的临床病例出发，结合已发表的研究和新兴临床数据，探讨了AML维持治疗的方法，并强调基于白血病生物学和风险分层、存在的可靶向突变、初始治疗方法、患者的表现状态以及异体干细胞移植的可行性选择个体化策略的重要性。本期介绍其中的第3个经典病例，供大家学习和参考。

病例简介

患者，男，45岁，总体健康状况良好，被诊断为AML。细胞遗传学分析显示其核型为正常男性染色体核型，分子学检测发现存在FLT3-ITD和IDH1突变。该患者接受7+3方案诱导治疗以及吉瑞替尼治疗，作为临床试验的一部分。住院期间未出现并发症，血细胞计数恢复后，经高灵敏度PCR/NGS检测确认达到形态学缓解，但两种突变仍持续存在。随后，患者接受了包含大剂量阿糖胞苷和吉瑞替尼的巩固治疗，但FLT3-ITD和IDH1的分子标志仍然持续存在。

如果患者接受移植，是否应接受维持治疗？应用什么药物进行维持治疗？

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南对携带FLT3突变AML患者移植后的维持治疗推荐有索拉非尼、米哚妥林、吉瑞替尼和奎扎替尼4种选择，推荐等级均为2B类，即“基于较低级别的证据，NCCN指南认为该干预措施是恰当的”。这一指南在临床实践中得到了体现，最近一项对3100多名近期接受移植的北美FLT3-ITD AML患者的分析显示，移植后FLT3抑制剂的使用率有所增加，从2014年的8%增加到2019年的40%。

在随机、双盲、安慰剂对照的II期SORMAIN试验中，83例FLT3-ITD+患者在接受异基因移植后继续服用索拉非尼2年，其2年无复发生存率显著高于安慰剂组（85% vs. 53.3%，HR为0.256；95%CI：0.10~0.65；log-rank检验P=0.002）。另一项来自中国（N=202）的随机研究也为索拉非尼提供了支持，该研究表明，移植后持续服用索拉非尼至移植后第180天，可改善患者的总生存期（72% vs. 55.9%，HR 0.55，95%CI：0.34~0.88；P=0.011）和无白血病生存期（70% vs. 49%，HR 0.47，95%CI：0.30～0.73；P=0.0007）。

在2期RADIUS试验中，60名先前未接受过FLT3抑制剂治疗的FLT3-ITD+患者在异基因移植后被随机分配至接受米哚妥林联合标准治疗（SOC）组或仅接受标准治疗组。尽管该试验并非为评估疗效而设计，但作者认为结果证明了米哚妥林的临床获益。然而，由于索拉非尼和米哚妥林存在显著的耐受性问题，导致不良事件频发和治疗中断，人们对这两种药物的热情有所减退。

MORPHO试验的结果被广泛认为是改变了临床实践，并指导了我们近期针对FLT3-ITD患者移植后维持治疗的策略。在MORPHO试验中，356名患者被随机分配至接受吉瑞替尼治疗组（每日一次120 mg）或安慰剂组，在异基因干细胞移植后持续2年。该试验未达到其主要终点，因为无复发生存期（RFS）的总体改善未达到统计学意义。然而，对于在移植前和/或后使用高灵敏度的PCR-NGS FLT3-ITD MRD检测（可低至1×10−6的量级进行量化）检测到MRD的患者，移植后吉瑞替尼维持治疗在RFS方面确实显示出显著益处（HR 0.515，95%CI：0.316～0.838；P=0.0065）。在研究参与者中，有50.5%的患者在移植前或后检测到MRD。重要的是，未检测到移植前后有MRD的患者并未从吉瑞替尼维持治疗中获益。与之前的试验一样，吉瑞替尼被发现耐受性良好，但当与唑类抗真菌药物联合使用时，会出现显著的骨髓抑制。根据临床经验，我们还发现与索拉非尼或米哚妥林相比，吉瑞替尼的耐受性更好。

在QuANTUM-FIRST试验中，经奎扎替尼诱导化疗后，显示出与MORPHO研究中类似的一种MRD检测的预后价值，并且预计了基于MRD状态喹扎替尼在移植后环境中的益处数据。鉴于PCR-NGS MRD检测和吉瑞替尼并非普遍可用，目前我们认为，对于FLT3-ITD患者来说，使用任何可用且耐受良好的FLT3抑制剂都是合理的，尽管这种做法会导致部分疾病已无法检测到的患者过度治疗。值得注意的是，我们的患者还存在IDH1突变，而针对该突变已有口服且耐受性良好的抑制剂可供使用。

虽然在一项涉及18名患者的小型研究中，艾伏尼布用于移植后维持治疗取得了令人鼓舞的2年无进展生存率（81%）和2年总生存率（88%），但目前的数据尚不足以推荐在这种情境下使用IDH抑制剂。此外，近期数据显示，对于接受移植和移植后环磷酰胺治疗的IDH1+AML患者，移植前IDH1的持续存在并未影响治疗结果。因此，我们目前不在临床试验之外将IDH抑制剂作为移植后的维持治疗药物。

如果患者不接受移植，是否需要接受维持治疗？用什么药物进行维持治疗？

虽然FLT3-ITD AML的最佳治愈机会通常是异基因干细胞移植，但这种治疗方法并不总是可用或可行的。在RATIFY试验中，虽然米哚妥林维持治疗对生存期的影响尚不确定，但在QuANTUM-First试验中，与安慰剂组相比，接受奎扎替尼维持治疗的89例未接受移植的患者总生存期显著延长（HR 0.401，95%CI：0.19～0.83）。因此，对于接受奎扎替尼作为诱导治疗一部分但未接受移植的FLT3-ITD患者，我们给予奎扎替尼维持治疗。吉瑞替尼在移植以外的维持治疗作用尚需进一步确认。已有研究表明，口服阿扎胞苷可改善AML患者的总生存期和无复发生存期，无论其FLT3突变状态如何。但值得注意的是，在QUAZAR研究中，只有16例患者为NPM1野生型（NPM1wt）且FLT3-ITD+。

本例患者的治疗情况

患者接受了使用匹配同胞供体的清髓性预处理的异基因干细胞移植。在第40天，开始接受吉瑞替尼维持治疗，并已耐受良好14个月。如果患者持续保持MRD阴性，我们计划根据MORPHO数据继续治疗2年。

参考文献：

Roboz GJ, Canaani J. How I use Maintenance Therapy in Acute Myeloid Leukemia. Blood. Published online October 7, 2024. doi:10.1182/blood.2024024010

来源：肿瘤瞭望