摘要：中国糖尿病患者占全球成年糖尿病患者数量的四分之一[1]，但存在达标率低、治疗强化延迟等问题，且超重/肥胖患病率高。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）降糖、减重方面效果显著，其中司美格鲁肽片作为首个口服剂型GLP-1RA，为2型糖尿病（T2DM）治疗提

中国糖尿病患者占全球成年糖尿病患者数量的四分之一[1]，但存在达标率低、治疗强化延迟等问题，且超重/肥胖患病率高。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）降糖、减重方面效果显著，其中司美格鲁肽片作为首个口服剂型GLP-1RA，为2型糖尿病（T2DM）治疗提供新选择。

PIONEER 12研究是一项以中国人群为主（占比75.2%）的多国多中心、随机、双盲、活性对照、平行分组III期试验，也是司美格鲁肽片的中国注册临床研究之一。该研究旨在对比以中国人群为主的二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，司美格鲁肽片（3、7和14 mg）与西格列汀的疗效和安全性，目前全文已正式发表[2]。本刊邀请北京大学第一医院内分泌科陆迪菲教授就此项研究做出分析解读！

陆迪菲 副主任医师

北京大学第一医院 内分泌科

2015年毕业北京大学医学部临床医学八年制博士学位

主要方向为肥胖、糖尿病

第一作者发表SCI文章14篇，核心期刊文章8篇

参与《北京市代谢手术治疗成人2型糖尿病临床诊疗规范》《糖尿病高危人群筛查及干预临床专家共识 》的撰写

获得2015年中华医学会糖尿病学分会青年医师英文大赛一等奖

学术任职：

北京围手术期医学研究会内分泌外科分会 秘书

北京医师协会减重与代谢专科医师分会 理事

中国营养保健食品协会体重管理专业委员会 委员

一、背景和目的

中国糖尿病患者数量庞大（达1.4亿），占全球成年糖尿病患者数量的四分之一[1]，有必要探索针对中国人群的有效治疗方案。为预防高血糖相关的长期微血管和大血管并发症，实现并维持血糖控制仍是T2DM治疗的主要目标，但在接受降糖治疗的中国糖尿病患者中，仅50.1%实现血糖达标（HbA1c

在全球范围内，T2DM患者治疗强化普遍存在延迟现象，在首次HbA1c超出目标值后，治疗强化的中位时间在0.3~2.7年之间[6]。对GLP-1RA来说，注射给药方式是治疗启动的主要障碍，司美格鲁肽片的出现为克服临床惰性提供了新的选择[7]。PIONEER系列临床研究是司美格鲁肽片全球多中心III期试验，验证了该药在不同种族、不同治疗背景T2DM患者中的疗效和安全性。其中PIONEER12研究以中国人群为主，评价司美格鲁肽片（3、7、14 mg）对比西格列汀在二甲双胍治疗血糖控制不佳T2DM人群中的有效性和安全性。

二、研究方法

PIONEER12研究是一项随机、双盲、双模拟、活性对照、4个平行分组、多国多中心的III期临床研究，在中国（包括中国大陆、中国台湾和中国香港）以及其他5个国家进行。入选标准为年龄≥18岁（中国台湾≥20岁），筛选前确诊T2DM≥60天、接受稳定剂量的二甲双胍（≥1500 mg/d或最大耐受剂量）干预≥60天，HbA1c 7.0～10.5%。

受试者按照 1:1:1:1的比例至司美格鲁肽片组（3 mg、7 mg 或 14 mg 每日一次）或西格列汀组（100 mg 每日一次），共治疗26周（图1）。根据中国/非中国人群预先分层。主要研究终点是第26周时HbA1c自基线的变化；确证性次要终点是第26周时体重自基线的变化，并评估司美格鲁肽片的安全性和耐受性。

图1. PIONEER12研究试验设计

注：根据最新监管指导原则的推荐，本试验设计纳入了治疗策略估计目标和试验药物估计目标。治疗策略估计目标评估所有随机化患者的治疗效果（包含试验中已经停用试验药物或使用补救治疗药物的患者）；试验药物估计目标则假设所有患者在研究期间坚持使用试验药物且未使用补救治疗药物，从而描述预期的治疗效果以支持临床决策。本文展示的数据均基于试验药物估计目标。

三、研究结果

本研究共纳入1441例T2DM患者，随机分配至接受司美格鲁肽片3 mg（n=361）、7 mg（n=360）、14 mg（n=361）或西格列汀100 mg（n=359）治疗。在总体人群中，中国受试者占75.2%。各组受试者基线特征相似，男性占58.3%，平均年龄53岁，平均T2DM病程5.6年，平均HbA1c为8.2%，平均体重为79.5 kg。

主要终点

HbA1c自基线的变化：总人群中，司美格鲁肽片自基线至26周的HbA1c降幅显著优于西格列汀，最高达1.6%（图2）。经过26周治疗，司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg组HbA1c相对基线的变化分别为-0.8%、-1.3%、-1.6%，西格列汀组则为-0.6%。与西格列汀组相比，司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg组的HbA1c估计治疗差异（ETD）分别为-0.2%（95%CI:-0.3~-0.1）、-0.7%（95%CI:-0.8~-0.6）和-1.0%（95%CI:-1.1~-0.8）；司美格鲁肽片所有剂量组的HbA1c降幅显著大于西格列汀组，差异有统计学意义（均P

图2. 司美格鲁肽片和西格列汀降低HbA1c有效性的比较

确证性次要终点

体重自基线的变化：总人群中，司美格鲁肽片自基线至26周的体重减轻显著优于西格列汀，最高达3.8 kg（图3）。经过26周治疗，司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg组体重相对基线的估计变化分别为-1.4 kg、-2.8 kg和-3.8 kg，西格列汀组则为-0.5 kg。司美格鲁肽片3 mg、7 mg和14 mg组的体重降幅均显著大于西格列汀组（均P

图3. 司美格鲁肽片和西格列汀降低体重有效性的比较

辅助性次要终点

在总人群中，第26周时：

此外，司美格鲁肽片7 mg和14 mg组总胆固醇降幅显著大于西格列汀组（均PP

安全性分析

司美格鲁肽片在中国人群中总体安全性良好，未发生严重低血糖事件。司美格鲁肽片最常见的不良事件为胃肠道疾病，主要为腹泻和恶心，多呈轻中度、一过性。

四、讨论与结论

PIONEER 12研究结果表明，在以中国人群为主的二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者中，司美格鲁肽片在改善血糖控制和减轻体重方面优于西格列汀。从试验药物估计目标来看，自基线到第26周，所有剂量的司美格鲁肽片（3 mg、7 mg和14 mg）在降低HbA1c和减轻体重方面的效果均显著优于西格列汀100 mg。在占比75.2%的中国亚组中也观察到了类似的效果。

与以欧美人群为主的PIONEER 3研究相比[8]，在以中国人群为主的PIONEER 12研究中观察到的司美格鲁肽片自基线至26周的HbA1c和体重降幅更大。PIONEER 12研究要求在司美格鲁肽片或司美格鲁肽片安慰剂给药30分钟后给予西格列汀或西格列汀安慰剂，而在 PIONEER 3 试验中这两种药物是同时给药的[8]；目前认为同时口服司美格鲁肽片和安慰剂可能会降低药物暴露量，这或许可以解释本试验中疗效优于PIONEER 3研究的原因。

尽管试验持续时间较短（26周），但鉴于PIONEER 12研究中司美格鲁肽片的安全性和耐受性特征与全球PIONEER试验一致，且与GLP-1RA药物类别的一般安全性特征相符，可以合理推测司美格鲁肽片在该人群中的长期安全性可能与长期全球试验的结果一致。

需要注意的是，口服司美格鲁肽片需在餐前半小时空腹用水送服，否则可能影响口服吸收效率和生物利用度，进而影响药效。随着司美格鲁肽片在我国应用的推广，合理安排患者口服药物顺序及方法是每位临床医师在开具处方时需向患者明确交代的。

研究结论：在以中国人群为主的二甲双胍控制不佳的T2DM患者中，司美格鲁肽片3 mg、7 mg、14 mg在降低HbA1c和体重方面优于西格列汀，且总体安全性和耐受性良好。

参考文献

1.International Diabetes Federation (2021) IDF diabetes atlas,10th edn.

2.Ji L, et al. Diabetologia. 2024; 67:1800-1816.

3.Wang L, et al. JAMA.2021; 326(24):2498-2506.

4.Pan XF, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(6):373-392.

5.中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南(2024版). 中华糖尿病杂志. 2024, 网络预发表. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705

6.Khunti K, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(2):427-437.

7.Gallwitz B, et al. Front Endocrinol(Lausanne). 2021; 12:645507.

8.Rosenstock J, et al. JAMA. 2019; 321(15):1466-1480.

来源：国际糖尿病