摘要：全血细胞计数 (CBC) 也叫血常规，是健康成人的重要疾病筛查工具，也是定期体检的常用检测方法之一。然而，CBC结果通常采用“一刀切”标准（对血常规结果的解读依赖于统一的参考区间），未根据患者个体化特征而调整。

Nature重磅！哈佛大学研究团队开创个体化血常规预测CKD风险新思路

全血细胞计数 (CBC) 也叫血常规，是健康成人的重要疾病筛查工具，也是定期体检的常用检测方法之一。然而，CBC结果通常采用“一刀切”标准（对血常规结果的解读依赖于统一的参考区间），未根据患者个体化特征而调整。

近期，哈佛大学的科研人员在《Nature》杂志上发表了一项研究，对长期血常规指标的变化进行了深入分析，发现个体血常规指标存在各自的设定点，一个健康成年人的九项血常规设定点能够与98%的其他健康成年人相区分，并且这种差异至少可以维持20年之久。看似健康的成年人血常规设定点与多种常见病风险相关，如较低的红细胞压积（HCT）设定点与CKD风险相关、较高的白细胞（WBC）设定点与2型糖尿病相关等。研究开创了一种新颖的个体化临床检测视角，有助于精准医疗的发展。

研究设计

研究纳入了12407名健康受试者，20年期间，受试者在未见明显异常的条件下至少进行了五次全血细胞计数（CBC）检测，通过分析大量健康成年人的长期血常规数据，评估个体血液学指标的稳定性及其在疾病风险预测中的作用。

研究团队采用混合高斯模型估算每例受试者的血常规设定点，并计算了红细胞（RBC）、白细胞（WBC）、血小板（PLT）、红细胞压积（HCT）、血红蛋白 (HGB)、平均红细胞体积 (MCV)、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度 （MCHC）、平均血小板体积（MPV）和红细胞分布宽度 (RDW）等指标的个体变异系数（CV）。同时，通过全基因组关联研究（GWAS），探讨了设定点的遗传性。此外，研究还分析了设定点与临床结果（如全因死亡率和常见疾病的发生）之间的关联。

研究结果

健康受试者在20年间CBC指标的变化情况

如图1a所示，尽管会受到偶发的病理生理因素影响，但该健康受试者的WBC计数大致维持在一个特定的设定点（6 × 10^9/L左右），其95%置信区间 (4.5~8.1) 明显窄于医院提供的成人参考范围 (4.5~11.0) 。

如图1b所示，与短期变异性相比，长期的个体变异系数（CV）略为增加，但两者均低于群体个体间的变异性，表明个体自身长期变异性维持在较低水平。

如图1c所示，大多数CBC指标的个体CV与个体间CV的比例低于0.5，进一步证实了这些指标的个体波动远小于个体间的波动。

如图1d所示，性别或种族/族裔差异对CBC指标的长期个体和个体间CV无显著影响。

如图1e所示，通过分析500名随机患者的血小板（PLT）长期轨迹分布，揭示了健康个体间设定点的差异，进一步支持设定点可能代表一种特定的健康状态。

图1 血液学设定点在健康状态下的长期稳定性

a.一例健康受试者的 WBC 在20年内的变化稳定在6 × 10^9/L左右，偶尔出现一过性病理生理紊乱，95%置信区间 (4.5-8.1) 约为研究医院成人参考区间 (4.5-11.0) 的一半。

b.20年内（长期）CBC指标的群体个体间和个体内变异略大于数周内（短期）的变异，且均小于研究队列 A 的群体个体间变异（n = 12,407）。个体内短期 CV 来自欧洲临床化学和实验室医学联合会 (EFLM) 数据库3。

c.队列 A 中大多数指标的群体个体间和个体内 CV 比值低于0.5。

d.在队列 A 中，性别或种族/族裔差异对CBC指标的长期个体自身和群体个体间CV无显著影响。

e.500例随机受试者的长期 PLT 轨迹分布具有异质性（黑线），可强有力地区分一些健康患者，如高（黄色）患者，中（绿色）和低（蓝色）PLT设定值。b–d中的误差线反映了使用 Z 评分（个体内）和自助法（群体个体间）计算的平均值的95%置信区间。

CBC设定点具有遗传性

通过分析遗传性并进行全基因组关联研究（GWAS）来探讨设定点差异的遗传基础。首先利用电子健康记录（EHR）中提取的所有三个研究队列中的家族关系，发现一级亲属之间的设定点高度相关，而伴侣之间则没有这种相关性（图2a,b）。除MCHC外，所有CBC设定点均显示出较强的遗传性（图2c）。

图2 设定点作为一种深刻的表型特征，在遗传学分析中显示出强烈的信号

a.伴侣之间的设定点和单个 CBC 相关性（n = 440）。

b.一级亲属之间的设定点和单个 CBC 相关性（n = 439）。

c.根据设定点和单个 CBC 推导的 a 和 b 队列的遗传性估计值与现有文献值相似。

CBC设定点与全因死亡率相关

图3a显示，除了MCHC外，几乎所有设定点指标与10年全因死亡风险显著相关（P 。图3b显示，在校正年龄和性别后，设定点指标仍然与10年全因死亡风险显著相关（根据年龄和性别校正的死亡风险比≠1.0）。设定点变异性增加，死亡风险也随之升高（图3c）。跨群体验证进一步证实了这些关联。

图3 血液学设定点与全因死亡率相关

a.10年全因死亡率与MGB队列B（n=14371例患者）的五分位数相关，仅限于全人群参考区间内的设定点。

b、c. 在 MGB 队列b（n=14,371）和华盛顿大学医学中心 (UWMC) 验证队列（n=13,864例患者）中，对于大多数设定点 (b) 和设定点CV（c），年龄和性别校正的死亡风险比与1.0不同。

a-c中的误差线显示了死亡率（a）和死亡率风险比（b，c）的95%置信区间。

a 中的星号表示最高和最低五分位数死亡率之间存在显著差异（*P

CBC设定点可预测疾病发生风险

图4展示了RDK、HCT、WBC、MCHC、RBC、MCV设定点的四分位数与常见疾病，如慢性肾脏病、心血管疾病、2型糖尿病等疾病诊断之间的关联。

肾脏疾病通常与红细胞生成功能障碍相关，研究分析了首次测量eGFR处于早期肾脏疾病范围（60-90ml/min/1.73m2）的患者，并同时检测了患者CBC数据，发现较低的红细胞压积（HCT）设定点与CKD风险相关（图4e）。

糖化血红蛋白（HbA1c）是筛查糖尿病前期和糖尿病常用的检测方法之一，研究分析了首次HbA1c筛查结果处于糖尿病前期范围（5.7-6.4%）的患者，并同时检测了患者CBC数据，发现较高的WBC设定点与2型糖尿病相关（图4f）。

图4 设定点与疾病诊断相关，可提高诊断准确性

a.在队列B（n=14,371例患者）中，最高四分位数的RDW设定点与随后的房颤诊断相关，最低四分位数的HCT设定点与慢性肾脏病相关，最高四分位数的WBC设定点与2型糖尿病相关，最低四分位数的MCHC设定点与MACE相关，最低四分位数的RBC设定点与骨髓增生异常综合征相关，最高四分位数的MCV设定点与骨质疏松症相关。

b.经年龄和性别校正后，设定点增加的风险比与队列B和独立UWMC队列（n=13,864例患者）的1.0不同。

c.队列B的1年死亡风险因WBC设定值和随后的WBC结果而异。

d.使用基于设定点的参考区间（设定点±2×CV；橙色），队列B的年龄和性别校正的死亡风险比高于全人群参考区间（蓝色）。

e.从早期进展为晚期肾脏病的风险与HCT设定点相关（7,991例女性患者，6,249例男性患者）。CKD，慢性肾脏病。

f–i. 从糖尿病前期进展为糖尿病的风险与MCHC设定点相关（f;n = 4,801例患者），低FER与HGB设定点相关（g;n=13,820例门诊患者），TSH升高与MCV设定点相关（h;n=12,383例门诊患者），JAK2突变与PLT设定点相关（i;n = 495例患者）。b、d和i中的误差线显示95%置信区间。按性别分别计算所有设定点百分位数。d中的星号表示显著差异（*P

研究结论

研究发现，健康成年人的血常规（CBC）参数在设定点附近波动范围较窄，且设定点在几十年内保持稳定，但在健康成年人之间存在显著差异。并且这些设定点与死亡风险和疾病风险密切相关，可能有助于更准确地解读和利用CBC及其他诊断检测。该研究成果可能为改善个体的医疗管理提供新的思路，特别是在风险评估和检测结果解释的准确性方面。但其背后的病理生理机制仍需进一步探究。

参考文献：

Foy BH, Petherbridge R, Roth MT, et al.Haematological setpoints are a stable and patient-specific deep phenotype. Nature. 2025 Jan;637(8045):430-438.

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来源：医脉通肾内频道