摘要：Cdc20：一种关键的有丝分裂调节蛋白，与APC/C结合形成APC/C-Cdc20复合物，在有丝分裂过程中发挥重要作用。Cdc20的过度表达与多种癌症的发生和发展密切相关，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）。

本期配图来自2025年2月26日发表在European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 )上的文章《Design, synthesis and optimization of Apcin analogues as Cdc20 inhibitors for triple-negative breast cancer therapy》

1、后期促进复合物/细胞周期体（APC/C）：大型、多亚基E3泛素连接酶复合物，在真核细胞周期调控中发挥关键作用。

2、Cdc20：一种关键的有丝分裂调节蛋白，与APC/C结合形成APC/C-Cdc20复合物，在有丝分裂过程中发挥重要作用。Cdc20的过度表达与多种癌症的发生和发展密切相关，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）。

3、Apcin：APC/C抑制剂，特异性结合Cdc20，抑制APC/C-Cdc20复合物功能，导致细胞周期停滞或诱导细胞凋亡。

4、14c：Apcin类似物，通过计算机辅助药物设计筛选并合成，对癌细胞有显著的选择性和高效的抗肿瘤活性。

5、底物稳定化（Substrate Stabilization）：14c抑制APC/C-Cdc20复合物功能，阻止Cyclin B1和Bim的泛素化降解，稳定这些蛋白。

6、表型抑制（Phenotype Suppression）：14c导致细胞周期停滞在G2/M期，并诱导细胞凋亡。此外，观察到DNA损伤累积，进一步抑制细胞克隆、增殖及迁移。

7、肿瘤抑制（Tumor Inhibition）：在小鼠异种移植模型中，14c显著抑制了肿瘤生长，且未观察到明显的毒副作用。

结论

14c对Cdc20的结合亲和力强（KD=7.65μM），可有效抑制Cdc20活性，在体外和体内均表现出强大的抗肿瘤活性且未见明显毒性，尤其是在TNBC模型中，显示出其作为TNBC治疗候选药物的巨大潜力。

背景补充

Cdc20在多种癌症，特别是TNBC中过度表达，与不良预后和侵袭性肿瘤行为密切相关。尽管Cdc20是一个有潜力的治疗靶点，但现有的Apcin与Cdc20结合亲和力不足，限制了其临床应用。基于这一现状，本研究利用Apcin作为先导化合物，通过结构优化设计了新型化合物14c，旨在显著提高对Cdc20的结合亲和力，从而克服现有抑制剂的局限性。

参考文献：

编辑：Lianna

排版：KIKI

执行：Squid

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来源：墨雨轩育儿馆