摘要：2024年，免疫治疗领域取得了一系列重要进展，为疾病治疗提供了新的思路和方法。本文综述了肿瘤免疫治疗的新策略、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）治疗自身免疫性疾病的突破，以及肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）和CAR-T在实体癌症治疗中的应用进展。建议未来研究应加

免疫治疗是利用人体免疫系统，采用主动或被动手段以调节人体的免疫反应的强弱和模式，达到对疾病产生治疗效果的新兴疗法；但其历史可追溯到汉代，运用以毒攻毒的思想，治疗感染性疾病。肿瘤免疫疗法作为当前免疫治疗的主流，已在临床上广泛开展应用。本文对免疫治疗领域在2024年取得的突破进行回顾性综述和总结。

1 靶向肿瘤微环境T细胞代谢的免疫治疗新策略

在肿瘤微环境（tumor mircroenviroment，TME）中，营养物质如葡萄糖、谷氨酰胺等被肿瘤细胞大量攫取利用，并产生大量如乳酸、色氨酸以及氨等代谢副产物，营造一个以“营养物剥夺”与“代谢废物堆积”为主要特征的肿瘤代谢微环境。抗肿瘤T细胞长期处于营养缺乏状态，导致其抗肿瘤免疫效应低下。不仅如此，肿瘤细胞通过代谢重编程塑造的肿瘤免疫抑制代谢微环境，是导致抗肿瘤T细胞效应能力低下的重要因素。因此，探究肿瘤微环境中抗肿瘤T细胞的代谢规律以及分子机制，开发靶向肿瘤微环境T细胞代谢的免疫治疗策略迫在眉睫。

1.1 肿瘤微环境中的T细胞代谢调控

1.2 靶向多种代谢的抗肿瘤免疫治疗策略

2024年3月，浙江大学医学院附属第二医院王良静团队和附属邵逸夫医院陈淑洁团队合作，利用多组学测序和生物信息分析发现共生约氏乳酸杆菌和生孢梭菌可以合作代谢色氨酸，产生一种衍生物——吲哚-3-丙酸（IPA），可增敏免疫检查点疗法。

2024年4月，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳团队研究发现胆固醇25-羟化酶（CH25H）以及25-羟基胆固醇（25-HC）是肿瘤免疫治疗的潜在代谢靶点，敲除巨噬细胞中CH25H可通过增强T细胞活性，将冷肿瘤转变为热肿瘤，并与anti-PD1治疗协同作用，提高抗肿瘤效果。同时，进一步分析表明，CH25H缺失的巨噬细胞具有显著的表观遗传和代谢重编程，促进抗肿瘤免疫微环境的建立，为癌症治疗提供了新的研究方向和潜在靶点。

2024年12月，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队与美国Fred Hutchinson癌症中心的研究人员合作，发现甘露糖代谢的降低是T细胞效应功能低下的重要代谢特征，通过体内外实验回补D-甘露糖可增强过继性T细胞抗肿瘤活性，并抑制其耗竭分化，强调了甘露糖代谢调节在癌症免疫疗法中的潜力。

1.3 靶向调节免疫细胞代谢新技术的开发

2024年，新加坡国立大学药学系唐玮、南洋理工大学蒲侃裔团队在Chemical Society Reviews发表综述文章，强调了纳米技术在癌症免疫治疗中的潜力。通过精确的纳米平台设计，可实现对肿瘤微环境中特定细胞类型的靶向，以及对代谢途径的精确调节，从而提高治疗效果并减少副作用。该研究将为如何精确靶向特定细胞代谢的肿瘤免疫治疗提供更有效可靠的手段（图1）。

图1 靶向肿瘤微环境T细胞代谢的免疫治疗新策略

2 CAR-T治疗自身免疫性疾病的突破

CAR-T在治疗自身免疫性疾病方面展现了令人瞩目的潜力。2024年6月，Cell发表了海军军医大学长征医院徐沪济教授团队的研究成果，该研究首次通过基因编辑健康供者的外周血T细胞，制备出针对B细胞表面CD19的通用型靶向的CAR-T细胞；与此同时，团队通过CRISPR-Cas9技术敲除HLA-A、HLA-B、CIITA和PD-1等基因以降低同种异体CAR-T的免疫排异。该CAR-T细胞产品TyU19重新建立了3名难治性风湿免疫疾病患者的免疫耐受，系统性随访表明TyU19治疗后患者的临床症状显著改善。

3 探索TIL和CAR-T：实体癌症治疗的新范式

癌症治疗领域一直在不断进步，而免疫疗法的兴起为患者带来新希望。在众多免疫疗法中，肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）和CAR-T细胞作为“活着的药物”在血液肿瘤中疗效显著，但对实体肿瘤却收效甚微。如何让TIL和CAR-T细胞能够进入实体瘤内部，并且进入后保持高活性，成为领域内急需回答解决的重大科学问题（图2）。

图2 CAR-T技术是实体癌症治疗的新范式

3.1 代谢角度提升CAR-T抗肿瘤活性

2024年2月，斯坦福大学医学院Crystal L. Mackall团队发现通过直接补充或过表达腺苷脱氨酶，可增加肌苷（INO）水平，并显著改变CAR-T细胞的转录组、表型和功能，并且增加CAR-T细胞的多胺代谢，改变细胞的代谢重编程和表观遗传状况，从而增强CAR-T细胞的功能和干性。

2024年4月，Nature同时发表2篇研究论文，这2项研究从不同角度揭示了肿瘤内部PGE2通过阻断IL-2信号通路，抑制TIL的扩增和效应亚群分化。这一发现不仅为理解肿瘤如何逃避免疫监视提供了新视角，也为通过干预PGE2-EP2/EP4信号通路来恢复TIL的抗肿瘤能力提供了科学依据，预示着临床治疗的新突破。在2024年11月，贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症中心的研究人员在临床水平上证明了外源性添加IL-15有助于T细胞存活和增殖，可以提高基于CAR-T细胞的免疫疗法。

3.2 优化CAR-T序列与个性化策略

2024年7月，Nature Medicine发表的一篇研究论文中，研究人员从癌症患者的肿瘤浸润淋巴细胞中分离出个性化新抗原反应性T细胞受体（TCRs），通过γ逆转录病毒载体将TCR α和β链导入自体外周血淋巴细胞，并将这些细胞过继转移到患者体内，这一策略在临床试验中取得了显著效果。

同年11月，David Baker团队与加州大学旧金山分校Kole T. Roybal团队合作，开发了一种高度可定制的工程化受体——SNIPR。这种受体使得CAR-T细胞能够在特定环境中（如肿瘤附近）被激活，从而减少了对非肿瘤组织的毒性。这一创新减少了CAR-T的副作用，同时提高了治疗效果。同月，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）许琛琦研究组联合上海科技大学王皞鹏课题组，在传统28Z和BBZ CAR分子胞内段引入TCR中的CD3ε元件（E-CAR），并且通过对CD3ε进行序列优化来提高E-CAR在细胞膜上的稳定性。优化后的E-CAR T细胞比普通的CAR T细胞具有更高的抗原敏感性，以及更好的持续杀伤能力，在动物模型中显示了更好的抗肿瘤功能。

4 生物机械力学原理在免疫治疗中的潜在应用

肿瘤微环境中的机械特性（如基质刚度、流体剪切力、压力变化）显著影响免疫细胞的功能和抗肿瘤反应。作为肿瘤微环境的重要组成部分，机械力通过调控免疫细胞的迁移、激活、耗竭及免疫逃逸等多种过程，在肿瘤免疫调控中具有重要作用。

2024年3月，Nature Communications发表的一篇研究论文探讨了细胞力学特性在肿瘤免疫调控中的核心作用，揭示了机械力如何影响细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的功能和T细胞白血病的免疫逃逸。

这些研究不仅为理解免疫逃逸机制提供了新的理论基础，还为力学调控在肿瘤免疫中的潜在应用奠定了实践依据。这为未来开发基于力学特性的肿瘤免疫治疗策略提供了重要参考。

5 结论

综上所述，免疫治疗和免疫学基础研究正齐头并进、同步发展，这是未来疾病治疗手段的核心来源。基础研究为因、治疗技术为果的研究模式为科学家提供了丰沛的灵感和思路。由果寻因，籍因至果，在认识世界的同时开发出改造世界的工具，这种科学研究上的良性循环在免疫学领域得到了充分的体现。不难预料，免疫学理论研究和免疫治疗技术开发将在未来不断取得新的突破，为患者提供对抗疾病的有力武器。

作者简介：黄波，中国医学科学院基础医学研究所，教授，研究方向为肿瘤免疫。

论文全文发表于《科技导报》2025年第1期，本文有删减，欢迎订阅查看。

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来源：科技导报