摘要：最近对神经元过度活跃、兴奋性和抑制性脑活动平衡被破坏以及N-甲基-D-天冬氨酸受体在脑稳态中的作用的研究为重新定义阿尔茨海默病的Ca2+假说提供了前所未有的机会。阿尔茨海默病和卒中领域的进展能够识别出阿尔茨海默病和缺血性卒中共同特征的关键补充。未来的工作应该将

最近对神经元过度活跃、兴奋性和抑制性脑活动平衡被破坏以及N-甲基-D-天冬氨酸受体在脑稳态中的作用的研究为重新定义阿尔茨海默病的Ca2+假说提供了前所未有的机会。阿尔茨海默病和卒中领域的进展能够识别出阿尔茨海默病和缺血性卒中共同特征的关键补充。未来的工作应该将N-甲基-D-天冬氨酸受体和Ca2+介导的机制描述为阿尔茨海默病/阿尔茨海默病相关痴呆症的因果级联之一。一种潜在的方法是确定可以增加易感脑中 GluN3A 表达的方法。未来的研究应该侧重于在细胞、亚细胞、分子和膜受体/通道/转运蛋白水平上以时间和空间方式控制更广泛的Ca2+稳态。神经保护和神经再生方法的联合治疗可能会产生形态和功能益处的最佳效果。遗传和药理学方法均可用于调节和纠正结构和功能缺陷，作为早期干预措施，以预防、延缓和改善老龄人群的阿尔茨海默病/阿尔茨海默病相关痴呆症和缺血性中风的神经元和功能恶化。

来自美国埃默里大学Shan Ping Yu团队认为，卒中和阿尔茨海默病是常见的神经系统疾病，通常发生在同一个人身上。这两种神经系统疾病的共病对老年人的健康构成了严重威胁。谷氨酸能 N-甲基-D-天冬氨酸受体和 N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的 Ca2+ 内流对神经元功能至关重要。缺血性损伤主要通过 N-甲基-D-天冬氨酸受体（尤其是突触外部位的受体）诱导迅速和过量的谷氨酸释放和细胞内Ca2+的急剧增加。缺血核心中这种由Ca2+引起的神经元细胞死亡以几小时和几天内的坏死为主，称为急性兴奋毒性。在神经退行性疾病（例如缺血性脑的远侧半暗影和阿尔茨海默病的早期阶段）下，轻微但持续的Ca2+增加不会立即产生毒性，但会逐渐引发恶化的Ca2+依赖性信号和神经元细胞损失，这主要是由于程序性细胞死亡途径的激活。根据阿尔茨海默病的Ca2+假说和最新进展，这种Ca2+激活的“无声”退行性兴奋毒性从几年发展到几十年，被认为是一种独特的缓慢和慢性神经发病机制。N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基 GluN3A 主要位于突触外部位，充当 N-甲基-D-天冬氨酸受体活动的守门人，对急性和慢性兴奋毒性具有神经保护作用。尽管时间过程有很大不同，缺血性卒中和阿尔茨海默病共享 N-甲基-D-天冬氨酸受体和Ca2+介导的机制。因此，对于易患散发性晚发性阿尔茨海默病和阿尔茨海默病相关痴呆症的个体，在临床前阶段控制Ca2+稳态的早期干预措施至关重要。这种早期治疗同时可作为针对缺血性卒中的预处理疗法，缺血性卒中通常在异常衰老过程中袭击同一个人。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年 7月 7 期发表。

文章来源：Yu SP, Choi E, Jiang MQ, Wei L (2025) Acute and chronic excitotoxicity in ischemic stroke and late-onset Alzheimer’s disease. Neural Regen Res 20(7):1981-1988.doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00398

来源：中国神经再生研究杂志