摘要：慢性肾脏疾病（CKD）是一个全球性的健康问题。由于人口老龄化的增加以及肥胖、2型糖尿病（T2DM）、高血压、心血管疾病（CVD）的流行，CKD患病率正在迅速增长
前言
慢性肾脏疾病（CKD）是一个全球性的健康问题。由于人口老龄化的增加以及肥胖、2型糖尿病（T2DM）、高血压、心血管疾病（CVD）的流行，CKD患病率正在迅速增长[1]。随着研究的不断深入以及诊疗理念的不断革新，“心-肾-代谢（CKM）综合征”这一概念应运而生，强调了三大疾病（CVD、CKD和T2DM）之间的密切关系和相互作用[2]。正值世界肾脏病日，我们有幸邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院倪兆慧教授，从CKM综合征的角度出发，围绕CKD共病及其临床治疗进行了深入探讨，为促进CKD多学科规范化管理提供了重要指导！专家简介
倪兆慧 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师，教授，博导，仁济医院大内科主任内科住培主任和内科教研室主任，首席专家
上海交通大学医学院泌尿系统整合医学首席教授
卫生部肾脏病质控中心委员华东片区组长
中国医院管理协会血液净化分会副主委
中国中西医结合学会肾脏疾病专委会秘书长
中国医促会血液净化学分会副主委
世界华人肾脏医师协会副会长
上海市医学会肾脏病分会名誉主委
上海市中西医结合学会代谢与免疫肾病专委会主委
上海市中西医结合学会专家委员会副主委
中华医学会肾脏病分会第9,10,11届常委
中国医师协会肾脏内科医师分会第3,4届常委
从机制出发，揭开CKD共病发生发展的神秘面纱
今年第二十个世界肾脏病日也恰逢世界减盐周，两大健康议题的交汇揭示了盐摄入与肾脏疾病的密切关系，一场“盐值”与“肾命”的对话正在升级。越来越多的证据表明，盐摄入量高会导致血压升高，从而增加CVD风险，而高血压不仅是CKD患者常见的并发症，也是CKD的病因与心肾疾病进展的危险因素[3]。倪教授指出，水钠潴留在CKD高血压的发生发展中起关键作用。正常情况下，高盐摄入会暂时升高血浆钠水平，同时会抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），从而减少肾小管对钠的重吸收，有助于重建钠和水的稳态。但CKD患者RAAS被激活，导致血管收缩和钠潴留，引起血压水平升高, 长期高血压会导致左室肥厚，心功能受损，增加CV死亡风险。同时，血管紧张素II产生会刺激促炎细胞因子合成，增加氧化应激、炎症和纤维化，最终导致终末期肾病（ESKD）[3]。而我国人群普遍存在盐敏感基因背景和高盐饮食习惯，“盐”多必失，倪教授强调，要从源头上减少盐摄入，从而减轻对脏器的损伤，这也是多部权威指南/共识推荐低盐饮食的原因所在[4-6]既往临床对心肾综合征的认识已经较为深入，随着诊疗观念的不断更新，人们逐渐认识到，CKD患者肾、心、代谢系统疾病通常并存，在第六次中国慢性病与危险因素监测（CCDRFS）首次进行的CKD流调报告中，我国CKD患病率为8.2%（95% CI，7.8%~8.6%），预估约有8200万CKD成年患者，在CKD合并症方面，高血压更为常见（60.5%），其次是血脂异常（50.5%）、糖尿病（31.3%）和高尿酸血症（21.5%），身体质量指数（BMI）≥30的人群CKD患病率也达到了14.5%[7]。此外，REVEAL-CKD研究也显示，在纳入的35222例患者（基线中位eGFR为49.0[41.6~54.8]ml/min/1.73m²）中，39.1%合并CVD（包括心肌梗死、卒中、冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入治疗或不稳定型心绞痛病史），23.3%合并心衰[8]。这些数据均强调了心、肾和代谢疾病之间相互联系的重要性。倪教授表示，CKM综合征的病理生理机制复杂，在超重/肥胖时，过多或功能障碍的脂肪组织（尤其是内脏和异位脂肪）会导致血脂、血糖代谢紊乱，在高血糖状态下，过量葡萄糖涌入细胞，导致线粒体超氧化物生成，从而加剧氧化应激，这一过程被认为是糖尿病诱发器官损害的初始关键事件。此外，高血糖与心肌和肾脏内局部RAAS的激活有关，会促进血管收缩、炎症、纤维化和器官功能障碍加剧[2]。而CKD和CVD又因血流动力学异常，相互作用，促使疾病进展，形成恶性循环[9]。如今，我国CKD疾病谱逐渐转向与发达国家相似的模式，这一转变对我国的医疗体系产生了巨大影响[10]，加上“CKM综合征”理念的不断深入，临床医生应将心-肾-代谢问题作为相互关联的整体进行多学科管理，从改善代谢、抗炎抗纤维化、改善血流动力学等方面共同阻断CKM综合征的疾病进程（图1）。SNS：交感神经系统；NPs：利钠肽
立足机制，依托循证，SGLT2抑制剂开启CKD综合治疗新范式
在临床实践中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已在降低血糖、心肾获益方面显示出良好疗效，这可能得益于该药具有多重潜在作用机制：
作用于肾脏近曲小管的SGLT2，抑制肾脏对于葡萄糖的重吸收，导致尿糖排泄增加和轻度利尿，进而改善代谢，并基于代谢重编程的机制通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α通路和抑制mTOR信号通路，改善线粒体功能障碍，减轻氧化应激、内质网应激、炎症和细胞凋亡，增强心脏和肾脏细胞的自噬，从而改善左室功能障碍和不良心脏重塑，以及减少蛋白尿和间质纤维化，改善肾功能障碍（图2）[11,12]；
图2 SGLT2 抑制剂基于代谢重编程的机制发挥心肾保护作用
AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶；SIRT1：沉寂信息调节因子1；PGC-1α：过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α；SIRT3：沉寂信息调节因子3；CPT-1：肉碱棕榈酰转移酶-1；FA：脂肪酸；ATP：三磷酸腺苷；ETC：电子转移链；DNA：脱氧核糖核酸；HIF：缺氧诱导因子；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；IR：胰岛素抵抗
通过多种途径抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎性小体、促使M1/M2巨噬细胞极化和抑制巨噬细胞泡沫细胞的形成，发挥抗炎、抗纤维化作用（图3）[13-16]；
图3 SGLT2抑制剂发挥主要抗炎作用的途径
通过排钠/利尿，从而降低血压和血容量，改善心肾血流动力学，减轻心脏前后负荷和肾小球高滤过和囊内压，延缓CKD和CVD进展（图4）[17,18]。
图4 SGLT2抑制剂具有心肾保护的血流动力学效应
倪教授对SGLT2抑制剂给予了高度评价，该药可能通过上述多重作用机制实现心肾保护。SGLT2抑制剂最初应用于T2DM，随着证据的积累，其应用范围逐渐拓展到CKD、慢性心衰。DAPA-CKD研究证实，达格列净较安慰剂可显著降低CKD患者心肾复合终点、肾脏特异性结局、心血管复合终点和全因死亡风险，具有显著的肾心获益[19]。随后，EMPA-KIDNEY研究也表明，与安慰剂相比，恩格列净有效降低CKD患者心肾复合终点、肾脏特异性结局，具有肾心保护作用[20]。目前，部分SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净）已在T2DM、慢性心衰、CKD三种疾病都获批了适应症。基于循证证据，SGLT2抑制剂获国内外多部权威指南推荐为CKD的一线治疗药物[4,21,22]，2024年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的《CKD临床实践指南》提出在改变生活方式的基础上，SGLT2抑制剂可作为一线药物之一，持续应用至透析或移植前（图5）[4]。此外，CKD患者应用SGLT2抑制剂时，需注意个人卫生，多喝水，以降低感染和容量不足的风险[6]。如果个别患者在使用过程中出现脱水或泌尿道感染等相关症状，需及时就诊。图5 2024 KDIGO指南推荐的CKD治疗与风险调整总体方法
结语
CKD、CVD和糖尿病是我国慢病管理亟需翻越的“三座大山”，互为因果，互相影响。随着CKM综合征的提出，临床已逐渐认识到“糖心肾”问题殊途同归，共管共治实为良策。在CKM综合征掀起的临床管理革命浪潮中，SGLT2抑制剂通过多重潜在作用机制，为CKD患者带来了心肾获益。临床当以综合管理视角审视心-肾-代谢问题，相信CKD的管理必将迈向个体化、精准化的新高度。小调研
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来源：医脉通肾内频道
