百家争鸣丨“异军突起”CAR-NK vs “身经百战”CAR-T：淋巴瘤细胞免疫治疗的“双雄争霸”

摘要：肿瘤免疫细胞疗法近年来的发展颇为瞩目，CAR-T细胞的临床研究显示其对血液系统肿瘤具有良好的治疗效果，国内外已有多款CAR-T细胞产品获批用于淋巴瘤的治疗。NK细胞是一种重要的肿瘤杀伤性免疫细胞，在细胞免疫治疗中有着良好的应用前景。目前，以CAR技术为核心的新

肿瘤免疫细胞疗法近年来的发展颇为瞩目，CAR-T细胞的临床研究显示其对血液系统肿瘤具有良好的治疗效果，国内外已有多款CAR-T细胞产品获批用于淋巴瘤的治疗。NK细胞是一种重要的肿瘤杀伤性免疫细胞，在细胞免疫治疗中有着良好的应用前景。目前，以CAR技术为核心的新型细胞疗法，CAR-NK异军突起，在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。

那么，CAR-NK治疗淋巴瘤能否挑战CAR-T疗法?“百家争鸣”栏目第二期特别邀请浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授、解放军总医院韩为东教授、南方医科大学珠江医院李玉华教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院隗佳教授对此问题进行深入探讨。

钱文斌教授

浙江大学医学院附属第二医院

CAR-T细胞在难治复发血液肿瘤包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的治疗中取得突破，甚至在系统性红斑狼疮等结缔组织病中也显现曙光。但是CAR-T疗法也受到多种因素限制，如自体CAR-T制备的复杂性导致成本高昂、可及性差，有部分患者受原发病和前线治疗影响自身T细胞质量不佳。此外，细胞因子释放综合征（CRS）等毒副作用也给临床应用带来隐患。

CAR-NK细胞由于不会导致移植物抗宿主病（GVHD）成为通用型的细胞疗法产品，可以预期其质量稳定、可及性好。国际上有2项临床研究发表了治疗B细胞淋巴瘤的成果。其一是美国MD安德森癌症中心应用脐血来源的CD19 CAR-NK细胞治疗惰性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。I/II期37例患者临床研究结果显示，DLBCL患者的30天和100天评估完全缓解率（CRR）分别为27%和29.7%；获得CR的患者一年持续CR的概率是70%，表明其疗效是能持久的。值得关注的是其中惰性淋巴瘤患者30天和1年的CRR高达100%和83%。只有一例患者发生1-2级CRS。其二是美国多中心iPS来源CD19 CAR-NK细胞（FT596）治疗86例B细胞淋巴瘤患者，其中30%为DLBCL、6%为高级别淋巴瘤、8%为转化的滤泡淋巴瘤或IIIa患者、14%为套细胞淋巴瘤、14%为Richter综合征。重要的是38%患者先前接受过CAR-T疗法。FT596的特点是携带hnCD16，其能诱导ADCC作用增强疗效。CAR-NK治疗后侵袭性淋巴瘤的总反应率和CRR分别为38%和25%，其中滤泡性淋巴瘤客观反应率为100%，CRR为85%。13%患者有1-2级CRS。两个临床试验均证明安全性良好。我们团队应用创新CD19 CAR-NK治疗DLBCL，总反应率和CRR分别为66.7%和55.6%。近期，研发了代谢增强型（2.0版本）CAR-NK治疗难治复发DLBCL患者总反应率位100%，CRR为50%。

综上所述，CAR-NK细胞治疗淋巴瘤安全性良好，优于CAR-T；惰性淋巴瘤疗效出色；侵袭性淋巴瘤疗效有待提高；疗效持久性良好。CAR-T无效者CAR-NK也有效。创新CAR-NK在侵袭性淋巴瘤表现良好。展望未来：1）CAR-NK治疗惰性淋巴瘤和非肿瘤性疾病如结缔组织病前景光明；2）由于其可及性良好，对细胞治疗耐药的患者进行不同靶点CAR-NK治疗是临床可行的方案，这种策略特别适合多发性骨髓瘤；3）侵袭性淋巴瘤疗效有待提高，创新的升级版CAR-NK是未来的方向。

韩为东教授

解放军总医院

抗肿瘤免疫细胞治疗的最佳境界是以比较高的效靶比快速清除体内可见的肿瘤，获得临床完全缓解，之后具有一定时长的记忆性存在清除“不可检测的肿瘤”并监控肿瘤的复发。虽然可以看到很多关于CAR-NK治疗淋巴瘤的临床研究，但除了个别之外，很难看到其扩增效果与临床效能（尤其是PFS）较CAR-T细胞治疗优越性，多数报道CAR-NK细胞扩增能力偏弱，尤其很难看到随着B细胞再生输入的CAR-NK细胞再现的情景。但也相信，随着对NK生物学活性的认识深入以及不同基因层面的编辑与细胞因子的操控，可能应该缓解多数CAR-NK面临的以上两方面的“困境”。但CAR-NK最大的优势是可及性强，可及时供给患者的使用。

李玉华教授

南方医科大学珠江医院

CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面已取得了显著的临床疗效，相较于CAR-NK细胞治疗而言，存在较多优势。

首先，在治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病时，CAR-T细胞疗法能够实现较高的完全缓解率（50%-90%）。而CAR-NK疗法现有的临床研究数量有限，在疗效上尚未达到与CAR-T细胞疗法相当的水平。

其次，CAR-T细胞疗法的持久性较好。T细胞在体内具有较长的存活时间和较强的增殖能力，且有可能形成长期记忆T细胞，这使得CAR-T细胞能够在患者体内持续发挥作用，从而延长治疗效果，甚至达到治愈。相比之下，CAR-NK细胞的寿命较短，限制了其长期疗效。

此外，CAR-T细胞疗法的研究和应用相对成熟，循证医学证据比较充分。目前已经有十余种CAR-T细胞产品获批用于临床，积累了大量的临床数据和治疗经验。相比之下，CAR-NK细胞疗法仍处于临床试验阶段，其在治疗血液肿瘤中的应用还需要进一步的研究和验证。

因此，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中具有疗效显著、持久性好、靶向性强等优势，目前CAR-NK疗法还无法成功挑战CAR-T在血液肿瘤中的治疗地位。随着研究的不断深入和技术的不断进步，我认为CAR-T细胞疗法有望在未来的血液肿瘤治疗中发挥更大的作用。

隗佳教授

华中科技大学同济医学院

附属同济医院

从生物学机制和临床转化前景来看，CAR-NK疗法能否在淋巴瘤治疗中挑战CAR-T需要基于两者的特性进行辩证评估。CAR-T的核心优势在于其强大的体内扩增能力和长期免疫记忆，这对清除高肿瘤负荷及预防复发至关重要。而CAR-NK的独特竞争力体现在其天然杀伤模式、MHC非限制性识别及更优的安全性。

与CAR-T相比，CAR-NK具有多个潜在优势。首先，CAR-NK细胞的MHC非限制性杀伤模式可降低肿瘤抗原丢失导致的耐药风险，而其天然受体（如NKG2D）与CAR介导的靶向杀伤协同作用，使其具备更广谱的抗肿瘤能力。此外，CAR-NK细胞的异体输注不会引发GVHD，从而为“即用型”治疗提供了可行性，克服了CAR-T依赖自体细胞、制备周期长、成本高的临床可及性瓶颈。

在安全性方面，CAR-NK由于非克隆性增殖特性，相较CAR-T细胞可显著降低CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率，对合并基础疾病或体能状态较差的患者而言尤具临床意义。然而，CAR-NK细胞的存续时间短、对免疫抑制微环境敏感等局限性，目前仍限制其单药疗效的持久性。

未来的优化方向包括基因编辑增强NK细胞存活信号（如IL-15整合）、开发NK细胞特异性共刺激信号，或联合免疫检查点抑制剂以改善肿瘤微环境，可能进一步提升CAR-NK疗法的疗效和持久性。总体而言，CAR-NK并非单纯取代CAR-T，而是在治疗策略上提供差异化选择。CAR-T仍是针对侵袭性淋巴瘤的核心武器，而CAR-NK可能在特定患者群体（如高龄或体弱患者、中枢神经系统浸润病例、CAR-T耐药或复发病例）中展现优势，从而推动淋巴瘤治疗向分层化、序贯化模式演进。