摘要：再生障碍性贫血（AA）是一种以骨髓造血功能衰竭为特征的疾病，其核心机制涉及免疫异常攻击、遗传易感性、骨髓微环境紊乱及克隆演化等多因素相互作用。近年来，随着分子生物学和免疫学技术的进步，对AA的发病机制有了更深入的解析，以下是关键研究进展的总结：

再生障碍性贫血（AA）是一种以骨髓造血功能衰竭为特征的疾病，其核心机制涉及免疫异常攻击、遗传易感性、骨髓微环境紊乱及克隆演化等多因素相互作用。近年来，随着分子生物学和免疫学技术的进步，对AA的发病机制有了更深入的解析，以下是关键研究进展的总结：

一、免疫介导的造血干细胞损伤

1. T细胞异常活化：

- 自身反应性T细胞扩增：AA患者体内存在寡克隆活化的CD8+ T细胞，通过释放IFN-γ、TNF-α等细胞因子直接抑制造血干细胞（HSCs）的增殖并诱导凋亡。

- 调节性T细胞（Tregs）缺陷：Tregs数量减少且功能抑制（如FOXP3表达降低），无法有效调控自身免疫反应。

2. 细胞因子风暴：

- IFN-γ的核心作用：激活HSCs内STAT1通路，上调p53/p21信号，导致细胞周期停滞和衰老。

- TNF-α协同损伤：通过激活Fas/FasL通路促进HSCs程序性死亡，并破坏骨髓微环境支持功能。

3. 免疫检查点失衡：

- PD-1/PD-L1通路失调：HSCs或基质细胞PD-L1表达不足，导致活化T细胞无法被有效抑制，持续攻击骨髓。

二、遗传与表观遗传因素

1. 端粒相关基因突变：

- TERC、TERT、DKC1突变：导致端粒酶活性缺陷，加速HSCs端粒缩短和衰老（占成人AA的10%-15%）。

- 临床意义：端粒缩短者IST疗效差，易进展为克隆性疾病（如MDS），需早期移植。

2. DNA修复缺陷：

- Fanconi贫血通路异常：FANC基因突变（如FANCA）导致DNA交联修复障碍，HSCs对氧化损伤敏感。

3. 体细胞突变与克隆演化：

- 驱动突变：DNMT3A、ASXL1、BCOR等表观遗传调控基因突变，促进异常克隆扩增（约20%患者后期转化为MDS/AML）。

- PNH克隆“逃逸”：PIGA突变导致GPI锚定蛋白缺失的HSCs逃避免疫攻击，成为优势克隆。

三、骨髓微环境（Niche）异常

1. 间充质干细胞（MSCs）功能受损：

- 分泌造血生长因子（如SCF、CXCL12）能力下降，削弱对HSCs的支持。

- 炎症因子（如IFN-γ）诱导MSCs凋亡和脂肪化，加重骨髓衰竭。

2. 血管内皮损伤：

- 炎症微环境导致骨髓血管稀疏，低氧状态激活HSCs衰老通路（如HIF-1α/p53）。

3. 细胞外基质（ECM）重塑：

- 胶原沉积异常和纤维连接蛋白减少，破坏HSCs与niche的黏附，导致干细胞流失。

四、炎症与微生物组的潜在作用

1. 慢性炎症驱动：

- 持续感染（如肝炎病毒）或自身免疫性疾病可能通过分子模拟（molecular mimicry）触发交叉免疫反应。

2. 肠道菌群失调：

- 肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸）可能通过调节Tregs功能影响免疫稳态，相关研究正在探索中。

五、治疗策略的机制启示

1. 免疫抑制治疗（IST）：

- ATG+环孢素：清除异常T细胞并抑制其活化，阻断细胞因子释放。

- 艾曲波帕（TPO激动剂）：通过激活STAT信号促进HSCs自我更新，联合IST提升疗效。

2. 靶向细胞因子通路：

- JAK抑制剂（芦可替尼）：阻断IFN-γ信号，保护HSCs免受炎症损伤（临床试验阶段）。

3. 基因与细胞治疗：

- 基因校正：修复TERC/TERT或FANC基因缺陷，恢复HSCs功能（如Fanconi贫血的慢病毒治疗）。

- CAR-T细胞疗法：靶向清除自身反应性T细胞，重建免疫耐受（临床前研究）。

六、未来研究方向

1. 多组学整合分析：结合单细胞测序、表观基因组和代谢组学，解析AA的异质性机制。

2. 精准分型与治疗：基于遗传突变、免疫特征和克隆演化风险制定个体化方案。

3. 微环境修复策略：开发靶向MSCs或血管生成的药物，联合免疫治疗促进造血再生。

#深度好文计划#总结

再生障碍性贫血的发病机制是免疫异常、遗传缺陷、骨髓微环境紊乱及克隆演化共同作用的结果。未来研究需进一步揭示这些因素的动态交互网络，并转化为新型治疗靶点（如JAK-STAT通路、端粒酶激活），最终实现从“对症支持”到“病因根治”的跨越。

来源：倒映温柔自由