摘要：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）发病机制为磷脂酰肌醇聚糖A（PIGA）基因突变，导致细胞膜上锚连蛋白糖基磷脂酰肌醇（GPI）异常，从而使血细胞遭受补体攻击破坏。发作性溶血和慢性贫血是最常见的临床表现，也可出现以多系血细胞减少为表现的骨髓衰竭
为进一步规范临床用药，《PNH飞凡领航》项目应运而生，旨在通过深入剖析PNH临床实践，分享临床经验，助力提升PNH的诊疗水平。本期栏目邀请
北京协和医院杨辰教授分享一例经典型PNH患者的诊疗过程，目前患者已使用伊普可泮治疗3年，病情稳定。同时，本期栏目特邀北京协和医院韩冰教授分享PNH的诊治经验和补体抑制剂的应用体会。
PART.01
临床实践分享
01 背景介绍
患者女性，21岁
因“面色苍黄、乏力4年余”就诊。
自2016年起，患者反复出现面色苍白、乏力，在生血宝、补铁药物治疗后偶有尿色加深。2018年4月完善相关检查后诊断为PNH，血常规示：白细胞（WBC）2.68×1099/L，流式细胞术检测示：气单胞菌溶素前体变异体（FLAER）阴性细胞占单核细胞比例65.38%，粒细胞比例41.9%。外院给予泼尼松、利可君等治疗，患者因受凉、劳累反复出现尿色加深、乏力加重，2019年患者自觉有间断性腹痛，2019-2020年多次接受输血治疗，2020年转诊于我院。02 实验室检查
2020年血常规：WBC 2.12×109/L，HGB 61g/L，PLT 34×109/L。
2020年生化：总胆红素（TBIL）54.8μmol/L，直接胆红素（DBIL）9.0μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）3263U/L，肌酐（Cr）51μmol/l。
2020年铁蛋白：12ng/mL。
03 诊断
经典型PNH
04 治疗经过
逐渐停用激素，予以环孢素、雄激素等治疗，患者仍反复出现尿色加深、皮肤巩膜黄染。
2021年11月复查，血常规示：HGB 72g/L、网织红细胞（RET）253.30×109/L；FLAER+：3%。
排除骨髓衰竭后，2021年12月患者参加了伊普可泮临床试验，用药前接种了23价肺炎球菌多糖疫苗和ACYW135脑膜炎球菌多糖疫苗。
在口服伊普可泮（200mg bid）、环孢素治疗后，患者的WBC、PLT恢复至正常范围。伊普可泮治疗前HGB 52g/L，治疗1月、2月后HGB升至85g/L、111g/L，随后恢复至正常范围（图1）。此外，LDH水平快速下降至正常并长期维持（图2），PNH症状几乎消失，疲劳由重度转为轻度。
伊普可泮治疗期间逐渐停用雄激素、环孢素，WBC、PLT下降，HGB水平保持稳定，后续恢复环孢素治疗，2024年4月复查血常规示：HGB 120g/L，PLT 78×109/L，WBC 3.24×109/L。患者病情稳定，未出现突破性溶血。
目前，患者已服用伊普可泮3年，未发生严重的感染事件。HGB水平在3年用药期内长期稳定在120g/L及以上，患者未再输血，拥有较好的生活质量。
图1 伊普可泮治疗后HGB水平的变化
图2 伊普可泮治疗后LDH水平的变化
PART.02
专家点评
结合该临床实践，韩冰教授就补体抑制治疗时代PNH的治疗目标、伊普可泮的作用机制优势及长期疗效等多方面分享了真知灼见。
医脉通
本例患者在传统方法治疗下，长期处于中重度贫血，后续使用补体抑制剂伊普可泮治疗后，HGB恢复至正常。针对PNH患者，能否请您谈谈目前的治疗目标？韩冰教授
长期的溶血不仅会引起贫血和血红蛋白尿，还会增加患者的血栓风险，导致平滑肌功能障碍、肾功能损伤以及肺动脉高压等，严重时可能导致死亡。据报道，即使采用最佳支持治疗，PNH患者的5年死亡率仍可高达35%[2]。对于PNH患者，单纯的支持治疗显然不足，临床应当采用更特效的治疗手段即补体抑制剂。既往C5补体抑制剂是常用的选择，但对于提升HGB水平的疗效存在瓶颈。近年来团队与国际多位研究者合作，开展了一项针对未经补体抑制剂治疗的PNH患者的III期临床研究（APPOINT-PNH），结果显示，伊普可泮在PNH方面表现出令人鼓舞的疗效，可有效控制溶血。伊普可泮治疗24周，在未输注红细胞的情况下，高达92%的患者HGB较基线升高≥2g/dL，63%的患者HGB水平恢复正常（≥12g/dL），48周时这一比例提升至80%左右[3]，这表明伊普可泮不仅能快速恢复HGB水平，而且疗效持久。对于初治PNH患者，由于长期溶血可能导致多种并发症，及时使用伊普可泮治疗显得尤为重要。2024年4月，伊普可泮在中国获批上市，国内PNH患者现在有机会接受这种创新疗法治疗。从临床效果来看，该患者使用伊普可泮后，HGB水平恢复正常，与临床研究中的结果一致，患者未来发生溶血相关并发症的风险将大幅降低。
总体而言，随着HGB水平的正常化，患者的临床症状和生活质量也会明显改善，输血需求随之消失，在长期治疗过程中，患者有望回到正常或接近正常的生活状态，这应成为当前PNH治疗的主要目标。
医脉通
补体抑制剂分为末端和近端补体抑制剂，该患者接受了靶向近端补体B因子的旁路途径抑制剂伊普可泮治疗，能否请您谈谈伊普可泮的作用机制优势？韩冰教授
PNH的发病机制主要与补体系统末端产物C5b-9即膜攻击复合物的形成有关，该复合物会攻击细胞表面缺乏补体调节蛋白CD55、CD59的红细胞，进而发生补体介导的溶血。长期以来，在补体抑制剂的研究中，研究者针对不同靶点进行了大量探索。早期上市的末端补体抑制剂虽然能抑制这一过程，保护细胞膜存在缺陷的红细胞，但经上游旁路途径产生的C3b可沉积在红细胞膜表面，被肝脾内巨噬细胞识别和吞噬，从而引发血管外溶血。因此，单纯抑制补体末端通路并不能完全解决问题。
伊普可泮靶向近端补体B因子，对补体系统的上下游均有抑制作用，通过阻断补体旁路途径的扩增环放大补体效应，不仅控制血管内溶血，还能有效控制血管外溶血。此外，伊普可泮是单靶点药物，安全性相对较好。在临床前研究和临床研究中，近端补体抑制剂伊普可泮展现了良好的治疗效果，尤其是在III期临床研究中，采用标准治疗对照或单臂研究的设计，该药在控制溶血和改善HGB水平方面，较既往获批的补体抑制剂有更多改善[2]。医脉通
该例患者接受了近3年的伊普可泮治疗，HGB水平长期稳定在120g/L以上，能否请您谈谈伊普可泮的长期疗效和安全性，以及应用体会？韩冰教授
部分患者使用伊普可泮的时间长达3年，就现有的应用经验而言，长期治疗后，伊普可泮控制了溶血，患者的LDH水平下降，HGB水平得到提升或达到正常，突破性溶血和血栓栓塞事件的发生率下降，疲劳和生活质量得到改善，慢性疾病治疗功能评估-疲劳（FACIT-F）评分达到接近正常人的水平，这与其他治疗药物相比有明显的优势。而且该药的安全性表现良好，尚未观察到明显的继发感染或其他严重不良反应事件发生。
PNH是一种需要长期用药的疾病，虽然伊普可泮疗效持续，但突然停药可能导致暴发性溶血的发生，因此建议PNH患者长期稳定地使用该药物，避免随意停药。除此之外，若治疗后患者的生活质量较基线明显改善，患者往往会重新获得生活的信心，并有机会恢复接近正常人的生活状态。药物的疗效和患者的治疗信心是相辅相成的，只有坚持用药，患者才能持续从中获益，临床需要教育患者坚持长期用药。同时，伊普可泮的长期安全性可控，良好的安全性进一步增强了患者持续用药的信心。
韩冰 教授
博士，北京协和医院血液内科主任医师，教授，博士生导师，北京协和医院血液科红细胞疾病组组长
国际IPIG工作组核心成员
中华医学会血液学分会红细胞疾病组副主任委员
中华医学会血液学分会罕见病学组PNH组长
中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长
中国女医师协会MDS疾病组副组长
北京癌症防治学会红细胞专委会副主任委员
白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业委员会副主任委员
中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员
中华医学会老年血液分会常委
世界中医药联盟常务理事
北京罕见病学会委员
杨辰 教授
北京协和医院血液科，副主任医师
北京协和医院第一批百人计划学员
UCSF访问学者
北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员
药物不良反应分会委员
协和罕见病MDT成员
专业方向：血液肿瘤、红系疾病
参考文献：
1.庄俊玲,韩冰,等.从北京协和医院百年历史看阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊治发展历程[J].中国科学:生命科学,2021,51(08):938-947.
2.Jang JH, et al. Predictive Factors of Mortality in Population of Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): Results from a Korean PNH Registry. J Korean Med Sci. 2016 Feb;31(2):214-21.
3.de Latour RP, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.
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来源：灵科超声波