摘要：血尿在儿科人群中并不罕见。若对所有学龄儿童常规开展尿常规试纸筛查，约1%的儿童会被检出镜下血尿。血尿的病因广泛，既包含运动、发热等良性因素，也涉及溶血性尿毒症综合征（HUS）等危及生命的严重疾病。因此，采用系统的方法评估血尿至关重要，如此方能全面考量各种潜在病
病例介绍
一名13岁男孩，因发热39.4℃一天，伴非血性、非胆汁性呕吐且无腹泻症状，就诊于儿科急诊科。该男孩既往有周期性呕吐综合征、严重肥胖、发育迟缓、孤独症谱系障碍和注意缺陷/多动障碍病史，居家用药包括可乐定和胍法辛。
经检查，患者无发热，心率为103次/分钟，血压为148/64 mmHg，在环境空气中外周血氧饱和度为88%。患者间歇性干呕，主诉上腹部触诊有压痛。实验室检查显示白细胞计数为13.2 K/μl（参考范围：3.8~9.8 K/μl），肌酐为0.7 mg/dl（参考范围：0.3~0.8 mg/dl），血清电解质、肝酶和脂肪酶均正常。清洁中段尿试纸尿检显示，尿潜血大量阳性，尿蛋白>300 mg/dl，尿酮体阳性，尿比重>1.030，pH值正常。尿硝酸盐和白细胞均为阴性。胸部X线片显示右下肺叶存在与肺炎相符的实变影（图1、图2）。鼻咽部甲型和乙型流感病毒聚合酶链式反应（PCR）检测结果为阴性。该患者因社区获得性肺炎入院接受治疗。
图1. 患者的胸部正位（前后位）X光片
图2. 患者的胸部侧位 X 光片证实右下肺叶存在实变影
住院期间，患者血压持续间歇性升高，收缩压测量值达到170~180 mmHg。复查尿常规并进行显微镜检查显示，10~25个红细胞/高倍视野，尿蛋白/肌酐比值为0.28（参考范围：
两天后，患者因呼吸系统症状加重再次入院。复查结果仅显示稳定的轻度正细胞性贫血（血红蛋白水平为11.4 g/dl；参考范围：13.0~16.0 g/dl），鼻咽部PCR检测肺炎支原体呈阳性。考虑到患者之前的抗生素处方未覆盖到肺炎支原体感染，给予阿奇霉素治疗。尿常规检查仍显示镜下血尿且尿潜血大量阳性。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）水平、溶血标志物和肌酸激酶均正常。
两个月后的门诊肾病科评估显示，患者仍存在持续性镜下血尿和血压升高，收缩压处于同年龄组的第99百分位数。家族史显示，患者的父亲和同卵双胞胎兄弟有血尿和蛋白尿病史，母亲在怀孕期间有孤立性血尿病史，父亲有频繁的肾结石病史。结合这一家族史以及持续存在的镜下血尿，进行了基因面板检测以评估遗传性肾炎的病因。结果发现，该患者在COL4A5基因中存在一个意义不明的变异。随后的全外显子测序证实了该患者、其双胞胎兄弟以及母亲均存在这一变异。最终诊断为X连锁遗传型Alport综合征。
患者开始服用赖诺普利以保护肾功能，并被转诊进行听力和眼科检查。在随后的随访中，患者的估算肾小球滤过率、血压和电解质均正常，且无蛋白尿迹象。
分析与讨论
初次就诊时，该患者在发热和感染的情况下出现了血尿、蛋白尿和血压升高的症状。疾病状态下可能会出现暂时性的血尿和（或）蛋白尿。当首次发现血尿时，应重复进行尿液分析，因为创伤（如导尿）、运动、月经或性活动等因素可能会影响检测结果。在本病例中，病史并不支持存在上述任何一种情况。此外，尿液分析中蛋白质的检测结果也需结合具体情况判断；碱性尿液、浓缩尿液或含有大量血液的尿液可能会使蛋白质检测结果呈假阳性。应通过首次晨尿来排除体位性蛋白尿的可能性。
血尿、蛋白尿以及血压升高同时出现，应警惕肾小球肾炎的可能。肾小球肾炎的鉴别诊断包括低补体血症病因（如感染后肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、C3肾小球病）和正常补体血症病因（如免疫球蛋白A肾病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体[ANCA]相关性血管炎、Alport综合征）。上述许多疾病过程都可能同时出现肺部症状，就像该患者所经历的那样。结合该患者的临床表现，其血尿的非肾小球病因可能较低，包括肺炎支原体感染相关后遗症（肾血管栓塞事件、与肺炎支原体引起的皮疹和黏膜炎相关的尿道黏膜炎）、肺炎球菌相关性溶血性尿毒症综合征以及肾结石导致的尿道刺激等。Alport综合征是儿童和青少年持续性镜下血尿的一个重要潜在病因，尤其是当存在血尿家族史时。对其双胞胎兄弟和母亲进行的基因检测，结合其相符的临床病史，证实了这一诊断。
Alport综合征是常染色体显性遗传多囊肾病之后，第二常见的单基因肾病，其致病原因在于COL4A3、COL4A4以及COL4A5基因发生致病性变异，这些基因负责编码肾小球、耳蜗和眼部基底膜中IV型胶原蛋白的α链。大多数Alport综合征病例由COL4A5基因的半合子/杂合子变异引起，并呈现X连锁遗传方式，而其余由COL4A3或COL4A4基因变异导致的Alport综合征则以常染色体显性或隐性方式遗传。据估计，Alport综合征在儿童慢性肾脏病（CKD）病因中占3%，在成人终末期肾病（ESKD）病因中占0.2%。其临床表现因基因型、性别（尤其是X连锁遗传的Alport综合征）及其他因素的不同，在家族间及家族内部均存在差异。镜下血尿几乎普遍存在，且常为偶然发现。在美国，儿童期常规尿液筛查并非标准做法，但在日本等其他国家则开展此类筛查。
Alport综合征的肾脏病理变化通常会经历可预测的几个阶段：从孤立性血尿发展为微量白蛋白尿，进而出现显性蛋白尿，最终导致肾功能下降。进展为终末期肾脏病（ESKD）的速度，与肾外表现的发展类似，会因基因型和患者性别不同而有所差异。X连锁和常染色体隐性遗传的Alport综合征患者最常进展至ESKD，且通常在三四十岁时发生。对于Alport综合征导致的ESKD患者，肾移植是标准的治疗方法，而且治疗效果总体良好。肾移植后可能会产生针对IV型胶原蛋白α链的抗体，但这种情况较为罕见，且多见于X连锁和常染色体隐性遗传的Alport综合征男性患者。这些抗体所对应的临床病症为抗肾小球基底膜（GBM）病，该病可能表现为肾小球肾炎，进而导致移植肾失功。
2007年，美国儿科学会修订了筛查指南，取消了对无症状儿童进行普遍的儿童尿常规筛查，原因是儿童CKD的发病率较低，早期发现无症状儿童的CKD缺乏益处，且总体成本效益不高。然而，对于CKD高危儿童，例如那些有遗传性肾病家族史或伴有相关症状和体征的儿童，仍应进行筛查。对于有血尿、听力损失和（或）肾脏疾病家族史的儿童，应高度警惕Alport综合征的可能性。一旦确诊，尽早启动肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）进行治疗对于延缓肾功能下降至关重要。
Alport综合征还伴有听力和眼部方面的症状，因此，其又称为“眼-耳-肾综合征”。听力损失的发病年龄因基因型和性别而异，但一般而言，对于X连锁遗传的Alport综合征男性患者，应从5~6岁开始进行正式听力筛查，并每隔1~2年复查一次。对于X连锁遗传的Alport综合征患者，应从青少年时期开始，每隔1~2年进行一次眼部异常监测。其特征性表现包括斑点状视网膜病变、白内障和前圆锥形晶状体。虽然斑点状视网膜病变无症状，但若存在前圆锥形晶状体，则可能导致视力受损，需要佩戴眼镜。
总结
本病例中，患者因血尿（尿中带血）问题得到及时转诊，从而在肾功能下降出现之前便确诊了Alport综合征。作为临床医生，当我们发现血尿时，必须保持高度警觉，切不可对血尿情况掉以轻心。因为，深入探究其成因并采用系统化的评估方法，能够更快地做出诊断，进而为患者带来更好的肾脏健康预后。
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来源：医脉通肾内频道一点号1
