摘要：近日，中国专家团队携双CD19/CD20 CAR-T细胞疗法，重磅亮相第51届欧洲血液与骨髓移植协会年会（EBMT），向全球公布了针对复发/难治性B细胞淋巴瘤的1/2期试验结果，为癌症治疗领域注入一剂强心针！
近日，中国专家团队携双CD19/CD20 CAR-T细胞疗法，重磅亮相第51届欧洲血液与骨髓移植协会年会（EBMT），向全球公布了针对复发/难治性B细胞淋巴瘤的1/2期试验结果，为癌症治疗领域注入一剂强心针！
一直以来，复发/难治性B细胞淋巴瘤就如同横亘在医患面前的一座大山，严重威胁患者的生命健康。但这次研究结果令人振奋！对于复发/难治性B细胞淋巴瘤患者而言，双CD19/CD20 CAR-T细胞疗法更是展现出革命性的显著疗效，总体反应率一骑绝尘，高达84%，完全反应率也达到52%。不仅如此，相较于单纯CAR-T细胞疗法，该疗法与ASCT携手联合后，如同超级战队，进一步释放出强大的治疗效能，显著改善了患者的无进展生存率和总体生存率。这一突破性的研究成果，预示着中国在癌症治疗领域已站在世界前沿，正引领全球向攻克癌症的目标大步迈进！
▲截图源自“OncLive”
一、国研CD19/CD20 CAR-T疗法携手ASCT，攻克B细胞淋巴瘤，斩获84%高缓解率且疗效持久，超半数患者达完全缓解
CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在复发/难治性B细胞淋巴瘤（r/r-BCL）患者的治疗中展现出显著疗效。然而，由于CD19抗原可能缺失，这一疗法的效果受到限制，在复发/难治性BCL中，CD19靶向CAR-T细胞疗法的疗效常因CD19抗原丢失而大打折扣。为克服r/r-BCL中的CD19复发问题，我国开发了一款同时靶向CD19与CD20抗原的CAR-T细胞药物，相较于单独输注，串联CD19/CD20 CAR-T细胞联合自体造血干细胞移植（ASCT），可实现更高的完全缓解（CR）率。
在第51届EBMT年度会议上，公布的这项研究共纳入51例复发/难治性B细胞淋巴瘤患者，中位年龄为51岁（年龄范围：28-74岁）。这些患者的疾病类型多样，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，n=39）、滤泡性淋巴瘤（n=4）、伯基特淋巴瘤（n=4）、边缘区淋巴瘤（MZL，n=2）、套细胞淋巴瘤（MCL，n=2）。入组患者中，86.3%（44/51）在入组前处于III/IV期疾病阶段，68.6%（35/51）接受过三线或更高线数的治疗。所有患者入组后，均接受了串联CD19/20 CAR-T输注。
结果显示：截至2024年12月5日，患者的最佳和3个月总缓解率（ORR）为84%（42/50）。其中，52%（26/50）的患者达到完全缓解（CR），32%（16/50）的患者获得部分缓解（PR）。此外，亚组分析结果显示，接受ASCT后输注CD19/20 CAR-T细胞的患者，其CR率高于仅接受CD19/20 CAR-T细胞治疗的患者，CRR分别为83.3% vs 34.4%。
所有入组患者的预估1年无进展生存（PFS）率为74.0%（95%CI，60.0%-84.2%），1年中位总生存（OS）率为86.0%（95%CI，72.8%-93.1%）。对于在第3个月达到ORR的患者，其估计1年PFS率为85.4%（95%CI，70.3%-93.2%），1年OS率更是高达97.4%（95%CI，83.2%-99.6%）。此外，亚组分析结果显示，ASCT后输注CD19/20 CAR-T细胞的患者，1年生存率优于单纯接受CD19/20 CAR-T细胞治疗的患者，PFS率分别为83.0% vs 69.4%，OS率分别为94.1% vs 81.5%。
▲图源“EBMT”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
总之，上述结果表明，优化的铰链CD19/20CAR-T，尤其是与造血干细胞移植（ASCT）联合使用时，在r/r-BCL患者中实现了持久缓解且安全。
二、国研PD-1Ab21-CD19 CAR-T细胞直击复发性白血病难题，助患者走向CR
在过往CD19 CAR-T细胞治疗临床试验中，脑部转移患者通常被排除在入组范围外，无法接受治疗。而我国自研的一款PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞能够分泌细胞因子（interleukin）融合蛋白，促使进入颅内的CAR-T细胞有效活化与增殖，因此对脑转移肿瘤具备良好治疗效果。
在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，我国研究团队公布了PD-1Ab21-CD19 CAR-T治疗难治复发性急性B淋巴细胞白血病的单臂临床研究（IIT）结果。该研究目前入组10例白血病患者，其中5例在接受异基因造血干细胞移植后出现缓解-复发，4例伴有中枢神经系统（CNS）浸润并出现相关症状。
初步研究结果令人振奋：在已入组且可评估的3例复发/难治晚期B细胞恶性肿瘤患者中，接受CD19 CAR-T细胞回输治疗后，均在治疗后三周内实现完全缓解（CR）和/或中枢神经系统症状消失。这些成果为白血病患者，尤其是伴有CNS侵袭的患者带来了新希望！
值得一提的是，其中一位69岁女性患者。在2021年8月确诊为急性混合细胞（B/髓系）白血病。经过一年多的持续化疗，次年9月，患者因双下肢无力、头脑发胀等症状再次入院，确诊白血病复发。颅脑核磁共振检查显示：其右侧颞部、左侧颞顶枕部存在白血病脑膜、颅骨和脑浸润。患者遂入组接受PD-1Ab21-CD19 CAR-T细胞回输治疗。
结果显示：治疗半个月后，脑脊液和骨髓中均未检测出残留白血病细胞；治疗1个月后，增强核磁检查显示脑部肿瘤显著缩小，最大瘤块缩小至原来的1/6；治疗3个月后，核磁检查显示脑部肿瘤完全消失，患者达到完全缓解（CR）。目前，患者仍在持续随访中。值得关注的是，69岁的她创造了国内CAR-T治疗患者年龄的新高！
▼本例患者CAR-T治疗前后，脑部肿瘤的核磁共振检查对比
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三、AUTO4 CAR-T暴击外周T细胞淋巴瘤，中位总生存期翻倍，两位患者肿瘤维持长效代谢缓解
全球知名期刊《Nature Medicine》近期报道了一项“AUTO4CAR-T细胞疗法治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（r/rPTCL）”的1/2期LibraT1临床研究（NCT03590574）数据。
研究共纳入76例r/rPTCL患者，平均年龄为55岁（范围：34-63岁）。其中，80%的患者处于III/IV期疾病阶段，28例（37%）患者为TRBC1+。所有入组患者均接受AUTO4CAR-T细胞回输治疗。
研究结果显示：在9例可评估疗效的患者中，通过PET-CT检测，AUTO4输注后任意时间的最佳总体反应率[完全反应(CR)+部分反应(PR)]高达66.6%（6/9）。其中，4例患者达到完全代谢反应（CMR），2例患者获得部分缓解（PR）。在接受450×10⁶CAR-T细胞（最高剂量）治疗的4例患者中，3例（75%）在治疗第1个月就达到CMR，且其中2例在18个月后仍维持CMR，这表明AUTO4CAR-T疗法有可能在部分患者中诱导长期缓解。值得注意的是，2例达到PR的患者，在未接受新抗癌药物治疗的情况下，生存期均超过12个月。
▲图源“Nature Medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，在全部入组的10例患者中，中位无进展生存期（PFS）为4.7个月[95%CI：0.9-不可评估（NE）]。第9个月时，PFS率约为90%（95%CI：47.3，98.5）；第18个月时，PFS率约为78.8%（95%CI：38.1，94.3）。随访结束时，有8例患者存活，中位总生存期（OS）达13.8个月，远超该类患者队列小于6个月的历史平均值。
值得重点关注的是，有两位患者（47岁和55岁）的治疗效果极具代表性。通过对比他们接受AUTO4治疗前、治疗第1个月、第12个月时的FDG PET-CT成像结果发现，两位患者在接受治疗后，均实现并维持了长期的完全代谢反应（CMR）。
四、探秘CAR-T细胞抗癌密码，中美获批产品大盘点，多癌种免费临床试验火热招募中……
（一）CAR-T细胞制备过程与抗癌原理
CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）疗法是一种以T细胞介导的CAR为基础的细胞免疫疗法，通俗地讲，就是利用基因转导技术，在T细胞上安装一个名为CAR的“导航头”，回输到患者体内后，可以精准地找到癌细胞，并将其绞杀。
CAR-T 细胞通过白细胞分离术初步收集患者来源的白细胞。随后，这些T细胞被运送到生物制药设施进行基因改造，使其能够在其表面表达 CAR。此后，工程化的 CAR-T 细胞进行体外扩增，然后送回医院输注到患者体内（详见下图）。
▲图源“Heliyon”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
（二）全面盘点中美CAR-T获批产品
目前，美国FDA批准商业化上市的CAR-T细胞产品主要有七款，主要用于治疗不同的血液系统恶性肿瘤，包括B细胞白血病和淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。而中国获批上市的CAR-T产品主要有五款，包括阿基仑赛、瑞基奥仑塞、伊基奥仑赛、纳基奥仑赛、泽沃基奥仑（详见下表）。
▲数据源自“Front Immunol”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总
五、小编寄语
时至今日，CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗领域已取得突破性进展，众多患者从中受益。令人欣慰的是，近年来全球的研究人员从未停止探索的脚步，持续钻研各种新型策略，致力于降低肿瘤抗原异质性，打破免疫抑制的困境，为癌症患者带来更多希望！
六、参考资料
[1]Cwynarski K,et al.TRBC1-CAR T cell therapy in peripheral T cell lymphoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-7.
[2]Wang C,et al.CAR-T cell therapy for hematological malignancies: History, status and promise[J]. Heliyon, 2023, 9(11).
https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(23)08984-3
[3]https://www.onclive.com/view/optimized-tandem-cd19-cd20-directed-car-t-plus-asct-elicits-durable-responses-in-r-r-b-cell-lymphomas
[4]https://www.cdbiopharma.com/enyy_details_787921.html
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