摘要：ALK融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因变异，约占晚期NSCLC患者的2%-5%[1]。自第一代ALK抑制剂克唑替尼问世以来，针对ALK通路的靶向治疗不断迭代，第三代ALK-TKI洛拉替尼凭借其强大的血脑屏障穿透能力及更广覆盖ALK耐药突变的特性，

站在东方视角，看洛拉替尼如何推动ALK阳性晚期NSCLC进入“长生存”时代。

近期，CROWN研究亚洲亚组数据登刊Journal of Thoracic Oncology（JTO），洛拉替尼在亚洲人群中的5年随访结果公布。为此，“医学界”特邀浙江大学医学院附属第一医院周建英教授与浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授，深度解读CROWN研究的亚洲亚组数据，并探讨其对中国临床实践的深远影响。

CROWN研究亚洲人群5年随访结果登刊JTO

CROWN研究是一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在比较洛拉替尼和克唑替尼在既往未经治的ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效。共296例患者入组该研究，其中120例为亚洲患者，在亚洲亚组中，洛拉替尼组（n=59）和克唑替尼组（n=61）基线特征均衡。

亚洲亚组PFS分析结果

图1. 亚洲人群PFS生存曲线

中国人群PFS分析结果

在CROWN亚洲亚组中，中国患者（n=20）的疗效数据尤为亮眼。洛拉替尼组中位PFS为NR，5年PFS率高达70%（克唑替尼组9.2个月，5年PFS率无法评估），洛拉替尼组较克唑替尼组疾病进展或死亡风险降低了81%（HR 0.19；95% CI: 0.05-0.75；图2）。此外，在日本人群中，洛拉替尼组的中位PFS为NR，克唑替尼组为9.1个月，5年PFS率分别为63%和6%（HR 0.23；95% CI：0.10-0.53；图3）。

图2. 中国人群PFS生存曲线

图3. 日本人群PFS生存曲线

既往公布的全球人群数据显示，经5年随访，洛拉替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为NR和9.1个月，5年PFS率分别为60%和8%（HR 0.19；95% CI：0.13-0.27），亚洲亚组、中国人群及日本人群的治疗获益和全球人群高度一致，无论是中国人群还是日本人群，洛拉替尼均突破了既往ALK阳性晚期NSCLC的生存瓶颈，中位PFS始终NR，这一数据也是迄今为止报道的单药靶向治疗晚期NSCLC以及所有转移性实体肿瘤中最长的PFS。

亚洲亚组颅内疗效数据

颅内疗效分析显示，洛拉替尼组的中位颅内进展时间（IC-TTP）为NR，克唑替尼组为14.6个月（HR 0.01；95% CI：基线无BM的患者中，洛拉替尼5年无颅内进展率达96%，114名患者中仅4名在治疗前16个月内出现颅内进展）。

图5. 亚洲亚组的IC-TTP生存曲线

图6.亚洲亚组基线无BM患者的脑转移累积发生率

周建英教授指出，CROWN研究作为全球首个评估三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验，其亚洲亚组分析为我们的临床实践提供了重要循证医学依据，尤其是中国患者的5年PFS率高达70%，这一数据为实现ALK阳性晚期NSCLC患者的“长生存”目标提供了强有力的支持。

ALK阳性NSCLC患者脑转移的发生率较高，延缓/阻遏脑转移以及现有脑转移病灶的进展是一项重大挑战，而洛拉替尼在颅内病灶阻遏或控制方面展现出了前所未有的优势，无论是全球人群还是亚洲人群，洛拉替尼均可实现90%以上的5年无颅内进展率及超长PFS，从而为患者提供强大而全面的脑保护。

CROWN研究亚洲亚组的长期安全性分析显示，洛拉替尼组与克唑替尼组任何等级的治疗期间不良事件（TEAEs）发生率均为100%，两组3/4级TEAEs发生率分别为81%和62%；洛拉替尼组和克唑替尼组因AEs导致的治疗相关停药分别发生在5%和8%的患者中，这与全球人群的结果相似（5%vs6%）。

周建娅教授指出，洛拉替尼组3/4级TEAEs的发生率高于克唑替尼组，这主要是由于洛拉替尼组高甘油三酯血症（34%vs0%）、高胆固醇血症（22%vs0%）和体重增加（22%vs2%）的发生率高于克唑替尼组。

但需明确的是，洛拉替尼引起的高脂血症并未增加患者心血管不良事件（CV AEs）风险，洛拉替尼组整体CV AEs的发生率低于克唑替尼组（27%vs32%）。在基线存在高脂血症或研究期间出现高脂血症的患者中，使用洛拉替尼的CV AEs发生率为27%（15/56），克唑替尼为67%（10/15），造成这一差异的主要原因为洛拉替尼组缺血性心脏病（18% vs 53%）、血栓及血栓事件（7%vs20%）的发生率较低。因此，在长达5年的随访中，洛拉替尼引起的高脂血症并未增加亚洲人群CV AEs风险，与全球人群保持一致。

图7. 全因CV AEs总结

在不良反应的管理方面，洛拉替尼的常见AEs可通过监测或减少治疗剂量来进行有效控制，且不会影响疗效。亚洲亚组分析显示，无论在治疗的前16周内是否减量，患者的PFS及颅内疾病进展时间（IC-TTP）均为NR。

周建娅教授总结道：“经过长时间的随访，在亚洲亚组中未观察到新的安全性信号，其安全特征与CROWN研究全球人群数据一致。尽管洛拉替尼的3/4级TEAEs发生率高于克唑替尼，但洛拉替尼组和克唑替尼组治疗相关停药的比例均较低，且高脂血症可通过动态监测与剂量调整实现有效控制。因此，对于ALK阳性晚期NSCLC亚洲患者而言，洛拉替尼是一种有效且安全的一线治疗选择。”

CROWN研究亚洲亚组5年随访数据的公布，不仅巩固了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的优选地位，还推动了中国肺癌精准诊疗的新发展。作为第三代ALK-TKI，洛拉替尼以70%的5年PFS率，重新定义了晚期NSCLC的长期预后。

对此，周建英教授指出，该数据将继续推动肺癌治疗格局的革新。对于ALK阳性晚期NSCLC，CROWN研究公布的5年PFS数据具有里程碑意义：全球患者5年PFS率达到60%，而中国队列更是高达70%。这一疗效数据不仅刷新了肺癌靶向治疗的长生存记录，还意味着着ALK阳性晚期NSCLC患者迈入慢性病管理的新时代。而随着患者生存期的延长，临床管理模式则需随之革新，医疗机构应构建多学科协作（MDT）的长期随访体系，通过定期监测、不良反应管理、心理支持等综合干预，帮助患者实现治疗获益最大化与生活质量改善的双重提升。此外，在治疗策略层面，CROWN研究数据还为“好药先用”理念的践行提供了证据支持。

周建娅教授则表示，CROWN研究还进行了生物标志物探索，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测的数据显示，EML4-ALK变体类型对洛拉替尼的疗效具有预测价值（V1型患者接受洛拉替尼治疗的客观缓解率达100%，且中位缓解持续时间为NR），此外，TP53突变阳性患者中位PFS仍显著优于克唑替尼组（HR 0.45），提示TP53状态不应作为排除一线使用洛拉替尼的依据。这种针对生物标志物的探索，推动了NSCLC基于分子特征的精细化分层，也助力着肺癌精准诊疗的持续发展。

此外，基于晚期患者5年PFS的优秀数据，研究者们仍在持续探索耐药机制、联合治疗，以及ALK阳性早期NSCLC的围术期治疗策略，相信未来ALK阳性NSCLC会实现从“延长生存”到”治愈可能“的跨越。

小

结

CROWN研究及其亚洲亚组分析确立了洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的标杆地位。在这条通向“治愈”的道路上，洛拉替尼既是里程碑，更是新起点——它承载的不仅是药物的迭代，更是一个无数肺癌患者及临床医者的希冀。

浙江大学博士生导师，二级教授

浙江大学附属一院呼吸与危重症医学科名誉主任

中华医学会呼吸病分会全国常委

中国医师协会呼吸医师分会常委

中华医学会呼吸病分会胸膜学组（筹）副组长

中国医促会胸部肿瘤分会副主委

浙江省医师协会呼吸医师分会会长

浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员

周建娅 教授

教授，博士生导师，主任医师；

浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任；

浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会常委；肿瘤标记物专委会常委；

中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；

中国医师协会呼吸医师分会委员；

浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会副会长；

浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委；

国家药监总局新药核查专员；

美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；

主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文30余篇，主参多项国际多中心临床试验。

参考文献：

[1] Wu YL, Kim HR, Soo RA, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.

[2] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J]. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

来源：医学界肿瘤频道