摘要：免疫疗法在癌症治疗中显示出有希望的结果；然而，它在很大程度上对胰腺导管腺癌无效(PDAC)。N6-甲基腺苷(m6A)因其在癌症生物学中的关键作用而闻名，但尚未完全了解免疫逃避。

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免疫疗法在癌症治疗中显示出有希望的结果；然而，它在很大程度上对胰腺导管腺癌无效(PDAC)。N6-甲基腺苷(m6A)因其在癌症生物学中的关键作用而闻名，但尚未完全了解免疫逃避。

2025年3月28日，复旦大学虞先濬、上海胰腺癌研究所施思共同通讯在Gastroenterology（IF=26.3）在线发表题为“Stromal Stiffness-Regulated IGF2BP2 in Pancreatic Cancer Drives Immune Evasion via Sphingomyelin Metabolism”的研究论文，该研究表明胰腺癌中基质硬度调节的IGF2BP2通过鞘磷脂代谢驱动免疫逃逸。

免疫疗法在各种癌症中显示出有希望的结果；然而，胰腺导管腺癌(PDAC)仍然很大程度上抵抗免疫疗法，除了少于1%的微卫星不稳定性高的患者。因此，破译微卫星稳定的PDAC免疫逃避的分子基础对于改善患者的预后至关重要。

PDAC对免疫疗法的难治性是由细胞内在分子变化和外部TME的90°改变错综复杂地控制的。m6A是20世纪70年代发现的一种普遍的RNA修饰，并越来越被认为是驱动肿瘤进展的关键内在因素。m6A的动态变化及其下游影响已被证明可调节肿瘤的发展。值得注意的是，Han等人首次报道了m6A阅读蛋白YTHDF1在肿瘤抗原呈递和CD8+ T细胞启动中的作用，表明m6A和抗肿瘤免疫之间存在潜在联系。一些研究随后通过计算机分析揭示了m6A调节因子和TME之间的广泛相关性。最近的研究表明，m6A可能与免疫检查点抑制剂的功效有关。然而，在肿瘤细胞中m6A信号调节免疫逃避的具体机制，特别是在PDAC，仍有待阐明。

机理模式图（图源自Gastroenterology ）

从外部来看，PDAC的免疫逃避因其促结缔组织增生的TME而加剧，其间质构成了肿瘤体积的99-90%。丰富的基质不仅抑制药物递送，而且对肿瘤免疫逃避发挥生物学效应。肿瘤细胞可以劫持成纤维细胞，抑制效应T细胞的功能，促进MDSCs的募集，从而抑制抗肿瘤免疫。除了这些被充分证明的作用，致密的基质使PDAC成为最坚硬的肿瘤之一。这种硬度可以被肿瘤细胞感知，从而触发细胞固有的分子变化。然而，联系stiffness和免疫逃避的机制仍未被探索。

综合分析确定m6A阅读蛋白IGF2BP2是与PDAC 不良预后相关的关键因素，与效应细胞浸润减少和纤维化TME相关。PDAC的高基质硬度稳定了IGF2BP2，IGF2BP2随后通过SGMS2上调促进了鞘磷脂的合成。该途径促进了PD-L1在膜脂筏上的定位，增强了免疫逃避。PDAC的弹性成像特性使得对IGF2BP2/SGMS2高表达患者的无创筛查成为可能。破坏鞘磷脂的合成改善了人源化小鼠的抗肿瘤免疫并抑制了PDAC的生长，突出了免疫治疗机会。这些发现强调了外在基质硬度和内在IGF2BP2-调节的鞘磷脂合成之间的重要相互作用，为PDAC的免疫治疗策略确定了一个有希望的靶点。

参考信息：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(25)00542-6/abstract

来源：临床肝胆病杂志一点号