摘要：钱林，刘永铭，吕晏琳，等. 维生素D缺乏对心力衰竭影响机制的研究进展[J]. 中国心血管杂志，2025，30(1)：102-105. DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2025.01.017.
中国心血管杂志
2025
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维生素D缺乏对心力衰竭影响机制的研究进展
Research progress on the influence and mechanisms of vitamin D deficiency in heart failure
钱林 刘永铭 吕晏琳 马雄滨
引用本文：
钱林，刘永铭，吕晏琳，等. 维生素D缺乏对心力衰竭影响机制的研究进展[J]. 中国心血管杂志，2025，30(1)：102-105. DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2025.01.017.
心力衰竭(简称"心衰")是一种流行病，影响全世界约1%～2%的人口[1]。随着年龄增长，心衰的危险因素累积负担和患病率均呈攀升趋势。目前据推算，我国心衰患者达890万人，尽管治疗策略取得了重要进展，但患病率仍然处于持续上升阶段[2]。面对治疗困境，加速探索与心衰发生和发展相关的可改变因素变得十分紧迫。近年研究发现，80%～95%的心衰患者存在维生素D缺乏症[3]，这是一个特别的发现，我们有望针对维生素D缺乏为心衰患者找到新的靶向治疗方向。本文总结了近年维生素D缺乏对心衰影响机制的相关研究进展，并提出，维生素D缺乏通过促进肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)激活、炎症因子释放、心肌细胞功能障碍、过量甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)产生以及运动能力降低，从而引发心血管不良事件，这为心衰的病情评估及治疗方案制定提供了参考。1 维生素D的合成
23[4]232323，它们的复合物25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin，25(OH)D]是用以评估维生素D水平的标志物。血清中的25(OH)D被认为是评估维生素D水平的最佳指标，并且能可靠地反映维生素D代谢产物的游离分数[5]。当25(OH)D浓度低于50 nmol/L时被认为存在维生素D缺乏症，而浓度介于50～75 nmol/L之间则表明维生素D不足，当浓度处于75～125 nmol/L范围内时，能够反映最佳的维生素D水平，从而确保充分利用维生素D所提供的所有健康益处[6]。心衰是心血管疾病的终末阶段，其发病机制复杂，包括血流动力学异常、神经内分泌激活、心肌损伤和心室重构等[7]。目前研究的维生素D疗法对于心衰患者的潜在保护机制知之甚少，就维生素D缺乏对心衰患者的最新影响机制总结见表1。表1 维生素D缺乏对心衰患者的负性作用
2.1 维生素D缺乏会导致RAAS激活
维生素D在抑制肾素分泌方面起着重要作用，它通过降低肾素基因启动子活性来抑制肾素的分泌和RAAS的激活。此外，维生素D也可以通过与维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)结合，从而发挥下游作用，阻止肾素表达，并直接抑制血管平滑肌细胞的增殖[8]，而VDR可以在血管内皮细胞和心肌细胞中被检测到。南京医科大学进行的一项动物实验研究探讨了低维生素D水平的小鼠模型中VDR缺乏对心血管系统的影响机制，结果表明，在敲除 VDR基因的小鼠中，肾素和血管紧张素Ⅱ的表达明显增加[9]，并出现不同程度的高血压、左心室肥大和心衰。当维生素D缺乏时，其无法与VDR结合发挥作用导致RAAS激活，对于心衰患者而言预后不良。Boxer等[10]的研究首次证实在心衰合并低维生素D水平的患者中口服维生素D可降低醛固酮，避免心室重构、改善心衰预后。此前一项纳入548例心衰患者的研究发现，低25(OH)D水平与RAAS激活密切相关，并且与全因死亡率和心衰再住院风险的增加独立相关[11]。Latic和Erben[12]的研究结果显示，在每天接受15 000 IU维生素D治疗4周后，维生素D缺乏的高血压患者肾脏特异性RAAS激活减少。抑制RAAS有助于降低血压、减少心衰、心血管事件和心房颤动复发[13]。上述发现至少部分解释了维生素D水平与心衰之间的关联。低25(OH)D水平状态可导致RAAS的活化，进而出现典型的心衰症状，并增加死亡率和心衰再住院率。因此，我们可以推测维生素D缺乏与心衰存在一定联系。2.2 维生素D参与调节炎症因子分布与氧化应激能力
维生素D从多个方面发挥抗炎作用，包括抑制前列腺素途径、降低促炎细胞因子表达以及减弱核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)活性。此外，它还具有抗氧化剂的特性，有助于防止活性氧的产生，从而避免促炎反应和DNA损伤的持久化[14]。不仅如此，维生素D对NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路也具有调控作用，影响了白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等促炎标志物的产生[15]。此外，拉伸的心肌细胞和心脏成纤维细胞会分别产生TNF-α、IL-6和IL-1β，而心衰标志物N末端B型利钠肽原则是对心脏拉伸产生响应而释放的[16]。
最早在Liu等[11]的前瞻性研究中发现，C反应蛋白水平随着25(OH)D的升高而降低，维生素D在心衰和炎症中必然起着调节的作用，且高水平的C反应蛋白与心衰患者不良预后有关。Rodriguez等[17]荟萃分析表明，维生素D治疗可降低心衰患者的循环TNF-α浓度，可想而知，维生素D对于心衰患者炎症存在抑制作用。一项长达12个月的随访研究显示，心衰患者血清25(OH)D水平与促炎细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8呈负相关[18]。一旦维生素D长期缺乏会导致心衰患者促炎细胞因子的释放，增加心脏重构、心脏纤维化和舒张功能障碍等风险，加速心衰的进展。早期开始补充维生素D可减少氧化应激和内皮损伤，从而最大限度地保护内皮功能，降低心血管疾病的风险。
2.3 维生素D缺乏影响心肌细胞间钙稳态
血管平滑肌细胞、内皮细胞和心肌细胞中都存在VDR，活性维生素D及其类似物与胞质VDR结合后，可直接影响内皮细胞和血管平滑肌细胞的功能。并且维生素D缺乏时钙吸收减少，体内钙水平降低，心肌和骨骼肌的收缩力随之下降。心衰的特征之一是心肌细胞对Ca2＋处理的受损，可能导致收缩功能障碍和心律失常[19]在小鼠模型中补充活性维生素D可引起收缩期Ca2＋释放增加和肌浆网中Ca2＋负荷减少，从而预防了与心衰发展相关的舒张期Ca2＋渗漏的增加和防止心衰中Ca2＋的误处理[20]。一项研究纳入23例维生素D缺乏的心衰患者，进行为期6个月的维生素D补充治疗，结果证实血浆Ca2＋水平显著增加，且维生素D缺乏的纠正能够减少心室肥厚，减轻高血压[21]。Ozer等[22]的研究发现，在冠状动脉正常且射血分数保留的糖尿病组和非糖尿病组人群中，维生素D缺乏均与受损的心肌变形参数显著相关，较低的维生素D水平可独立导致心肌功能障碍。而且我们还发现维生素D缺乏会加速血管平滑肌衰老。衰老的平滑肌细胞增加了钙沉积和相关钙调因子的表达，最终导致平滑肌细胞和血管的钙化，从而促使心肌收缩力下降[23]。维生素D缺乏时，钙吸收减少、心肌细胞间钙稳态改变、心肌细胞收缩障碍及血管硬化均会对心衰患者产生多种负面影响，使心衰患者病情加重，临床治疗难度增加。2.4 维生素D缺乏导致过量PTH产生
维生素D和PTH都起着维持细胞外钙稳态的重要作用。心脏还是PTH的靶器官之一，它直接刺激心肌细胞的肥大[24]。这种心肌细胞的肥大常常波及室间隔，导致心室内腔变小，血液充盈受到阻碍。一项关于稳定性冠心病患者的研究证实了PTH是缺血、心衰和死亡的独立预测因子[25]。PTH还可通过刺激成纤维细胞生长因子23的表达直接诱导心脏成纤维细胞产生纤维化信号传导，加剧心衰病情[26]。
在一项纳入40例心衰合并维生素D缺乏患者的对照试验中，连续6个月每天补充10 000 IU维生素D或安慰剂，研究发现维生素D组PTH显著下降，心衰患者住院率和死亡率降低[27]。此外，Li等[28]研究显示，我国老年人群的血清25(OH)D和PTH水平与心衰风险密切相关。另一项前瞻性研究提示，高水平的PTH和成纤维细胞生长因子23与心衰发生显著相关[29]。总之，维生素D的缺乏导致患者PTH升高，而高水平的PTH又会加重心衰患者病情或增加心衰发生率。因此，及早预防心衰患者出现维生素D不足是避免心肌细胞肥大和纤维化等后续风险因素的有效策略。
2.5 低25(OH)D水平影响心衰患者运动能力
心衰患者通常伴随着运动能力的下降，而25(OH)D水平与运动能力之间存在多种可能机制。首先，25(OH)D水平对骨骼肌功能有直接有利影响。其次，维生素D缺乏与脂肪浸润和肌纤维化有关，特别是Ⅱ型肌纤维。这可能导致肌纤维萎缩、肌肉收缩缓慢和松弛延迟，导致运动能力下降[30]。因此，在心衰患者运动不耐受中，维生素D补充剂具有较大的潜力。Pandey等[31]的研究观察了112例射血分数保留的老年心衰患者的运动能力和生活质量，并发现25(OH)D与峰值最大摄氧量和6 min步行距离呈正相关，最大摄氧量是测量有氧运动能力和运动不耐受的金标准。一项为期6个月的前瞻性随机对照研究显示，每天接受4 000 IU维生素D治疗的心衰合并维生素D不足的患者，6 min步行试验和生活质量得到显著改善[32]。不仅如此，Moretti等[27]还证实了在维生素D缺乏的心衰患者中补充足够的维生素D其生活质量得到显著改善，并且还有助于改善虚弱的身体状态，增强肌肉力量。我们发现运动能力下降是老年心衰患者主要的健康负担，可能导致生活质量差、残疾、住院和过早死亡，维生素D相对于现行的临床治疗可能是性价比较高的手段。因此，补充足量维生素D可避免因维生素D缺乏而影响心衰患者运动能力，并降低其再住院及死亡的风险，这将是一种有效的治疗方法。3 小结
综上所述，维生素D缺乏与心衰患者的病情严重程度相关，本文从不同角度阐述了维生素D缺乏对心衰患者产生影响的机制，强有力地支持了维生素D缺乏在心衰发生发展中的负性作用，将维生素D缺乏纳入风险分层可能有助于识别高风险个体和指导个性化的风险评估。尽管补充维生素D是一种低成本、低风险的选择，患者可能从中受益，但目前关于补充维生素D对心衰患者有益的研究仍然不充足，因此我们需要更多的临床研究数据来提供治疗证据。
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来源：中国心血管杂志
