摘要：研究者通过构建dmsr-1(qn45)和dmsr-1(sy1522)两种突变体，发现线虫在L1滞育期的睡眠时间减少约50%。睡眠结构分析显示，突变体的睡眠片段频率和持续时间均显著降低。钙成像实验进一步表明，尽管RIS神经元的激活频率未发生改变，但其钙信号基线水
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研究者通过构建dmsr-1(qn45)和dmsr-1(sy1522)两种突变体，发现线虫在L1滞育期的睡眠时间减少约50%。睡眠结构分析显示，突变体的睡眠片段频率和持续时间均显著降低。钙成像实验进一步表明，尽管RIS神经元的激活频率未发生改变，但其钙信号基线水平和睡眠期间的峰值强度显著升高。这一现象提示，DMSR-1可能通过抑制RIS的过度激活来维持睡眠稳态。为明确DMSR-1是否介导FLP-11的睡眠调控功能，研究者通过基因互作实验发现，flp-11(tm2706)突变体的睡眠缺陷与dmsr-1突变表型部分重叠，且双突变体表型与flp-11单突变体一致。通过热激诱导FLP-11过表达，野生型线虫睡眠时间增加近3倍，而该效应在dmsr-1突变体中完全消失。光遗传学激活RIS神经元后，野生型线虫运动速度显著降低，但dmsr-1突变体未表现类似抑制，证实DMSR-1位于RIS下游。电生理实验显示，DMSR-1被FLP-11激活后可显著增强GIRK钾通道电流，而该效应被百日咳毒素（PTX）完全阻断，证实其通过Gi/o蛋白偶联发挥抑制作用。细胞特异性敲除实验进一步揭示了DMSR-1的双重角色：在胆碱能神经元中敲除dmsr-1导致睡眠时间减少90%，而在GABA能神经元中敲除则使睡眠时间翻倍。机制上，FLP-11通过DMSR-1抑制胆碱能神经元的乙酰胆碱释放，而药物干预（如低浓度艾氏剂）抑制乙酰胆碱降解可重现睡眠缺陷。单细胞测序数据表明，RIS神经元自身表达DMSR-1。通过构建RIS特异性敲除模型，研究者发现dmsr-1缺失导致RIS钙信号峰值强度增加40%，睡眠片段持续时间延长。值得注意的是，尽管睡眠时间增加提升了保护性基因HSP-12.6的表达，但过度睡眠可能因能量消耗增加而降低适应性。这一自反馈机制揭示了睡眠诱导与终止的精密平衡：FLP-11-DMSR-1信号在激活睡眠的同时，通过抑制RIS自身活性防止睡眠过度延长。该研究不仅揭示了睡眠的双向调控机制，还为理解哺乳动物睡眠障碍提供了新视角。通讯作者Henrik Bringmann教授指出，DMSR-1与哺乳动物GPR139的进化同源性提示RFamide神经肽-GPCR信号可能是跨物种保守的睡眠调控模块。未来研究可探索DMSR-1在哺乳动物睡眠-觉醒周期中的作用，例如通过构建GPR139条件敲除小鼠模型，验证其在慢波睡眠调控中的功能。此外，基于自反馈通路的药物开发潜力巨大：靶向DMSR-1激动剂或拮抗剂可能成为治疗失眠或嗜睡症的新策略，而结合神经肽释放的动态监测技术（如光纤记录）可优化给药时机。睡眠与衰老、代谢的交互机制亦是重要方向。例如，线虫中发现的HSP-12.6是否通过延长睡眠增强抗衰老能力？睡眠调控网络如何与胰岛素信号、线粒体功能等长寿通路交叉对话？这些问题将推动抗衰老研究从单一基因干预转向系统生理学整合。技术层面，新型基因编辑工具（如碱基编辑）和单细胞多组学技术的应用，有望在更高时空分辨率下解析睡眠调控网络的动态变化。总之，这项研究为揭开睡眠之谜提供了关键拼图，其科学价值不仅在于解释线虫的微观机制，更在于为人类健康开辟了从基础研究到临床转化的广阔路径。CellPress细胞出版社原标题：《睡眠调控新突破：神经肽自反馈机制揭秘线虫睡眠开关 | Cell Press论文速递》 来源：优悠的健康日记
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