摘要：近年来，对映选择性电化学过渡金属催化为化学家构建手性有机分子提供了一种高效的工具。该策略通过电化学调控过渡金属催化剂的性能实现转化，进而避免使用牺牲型氧化还原剂，被认为是一种更可持续的绿色方法。尽管具有诸多优势，对映选择性电催化氧化 C-H键活化反应目前主要依

近年来，对映选择性电化学过渡金属催化为化学家构建手性有机分子提供了一种高效的工具。该策略通过电化学调控过渡金属催化剂的性能实现转化，进而避免使用牺牲型氧化还原剂，被认为是一种更可持续的绿色方法。尽管具有诸多优势，对映选择性电催化氧化 C-H键活化反应目前主要依靠贵金属（如钯和铑），而钴参与类似反应途径十分有限。除钴之外，廉价易得、毒性较小且具有多种氧化态的廉价金属镍作为催化剂也颇具吸引力（图1a）。镍催化对映选择性合成已经得到广泛研究与应用，多种反应机制也研究的比较深入，如配体-配体氢转移、自由基过程及还原性偶联反应。然而，镍催化惰性C-H键的直接活化通常需要苛刻条件，进而为开发不对称的方法带来挑战。目前，对映选择性C-H键活化依靠低价镍(0)预催化剂（如手性NHC或HASPO配体），并需使用自燃性有机铝试剂参与反应。因此，在电氧化高价镍的体系中，通过手性配体实现对映选择性C-H键活化仍是一大难题（图1b）。另外一方面，除常见的C-H/N-H环化外，钴催化对映选择性电化学C-H键活化将成为提升分子结构多样性和拓展电氧化3d过渡金属的应用范围提供一种新的策略（图1c）。

图1. 背景介绍及本文工作。图片来源：Nat. Catal.

近日，德国哥廷根大学的Lutz Ackermann教授（点击查看介绍）课题组利用Ni/Co电催化的策略，实现了环张力较大烯烃的对映选择性C-H环化，成功构建一系列富含 C(sp3) 取代的手性环系。特别的是，所设计的对映选择性 C-H键活化反应显示出化学多样性（图1f）。镍电催化选择性地通过还原消除进行碳胺化，而钴电催化则通过亲核加成/消除途径生成碳酰化产物。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

首先，作者以乙酸镍作为催化剂，对苯甲酰胺 1 与双环烯烃 2 的电氧化 C-H键活化反应进行了探索。研究结果表明：在恒定电流下，以手性水杨酸衍生的噁唑啉作为配体，可以良好的对映选择性获得碳胺化的产物3（图2a）。仅凭经验性优化方法难以筛选出高效配体，因此，作者引入数据驱动的方法辅助配体设计（图2b）。作者设计了5种具有不同取代模式的新配体，并利用模型预测和实验证明L7是反应的最佳配体。随后，作者对配体 L7 在镍电催化中控制立体选择性的高效率进行了研究（图2c）。结果表明，配体 L7 中噁唑啉（C11）上的芳烃与苯甲酰胺的8-喹啉基之间存在显著的 π-π 相互作用，而 C10 上的甲基与苯环平面之间存在较弱的 CH-π 相互作用。对比三种配体（L3、L5 和 L6）中的NCIs稳定 TS1 中的作用发现，L7 的能量势垒（ΔG‡ = 22.8 kcal mol−1）低于其他配体。另外一方面，由于仅缺少CH-π相互作用（L6）、缺少CH-π相互作用和π-π 相互作用（L5）和缺少叔丁基（L3）会导致能量势垒的增加或对映选择性的下降，表明离域的π-π相互作用比CH-π相互作用具有更显著的稳定作用以及有利于烯烃的迁移插入。

图2. 数据驱动配体设计。图片来源：Nat. Catal.

筛选出高效配体 L7 后，作者进一步优化了催化体系（图3a）。监测反应进程发现，初始阶段产物 3 的生成缓慢，进而表明阳极电子转移效率较低。为此，作者引入二茂铁（Cp2Fe）作为氧化还原介质来显著提高催化效率，同时保持优异的对映选择性（图3a entries 1 和 2，以及图3b）。在改进条件下重新评估 L6 发现，其对映选择性低于 L7，进而表明 C10 上的甲基对对映选择性控制至关重要。非手性配体 L8 和 L9 则生成外消旋产物 3，但具有较高的非对映选择性（>20:1）（图3a entries 3-6，以及图3c）。在最优条件下，作者对镍电催化反应底物的兼容性进行了研究，如图3d所示。该策略可以高对映选择性合成多种含不同官能团的桥接手性二氢异喹啉酮（3 和 5 - 38），并且可兼容多种不同的官能团。即该方法对氧化敏感的硫醚基团（7 和 18）及亲电羰基基团（8 - 10、20 和 26）、氟（16）、溴（6）、碘（15）取代基以及带有乙酰氨基的苯甲酰胺（21）和空间位阻较大的 3,5-二取代苯甲酰胺（23 - 26）均可适用。同时，噻吩上的电催化 C-H键活化可实现碳胺化产物（22 和 36）的高对映选择性合成。特别的是，该体系不仅限于 7-氧杂苯并环壬二烯，使用环壬二烯（29）、环壬烯（30）和 7-氮杂苯并环壬二烯（31 和 32）也可兼容。

图3. Ni-电催化C-H键活化。图片来源：Nat. Catal.

随后，作者对Ni-电催化对映选择性 C-H键活化的反应机理进行了研究（图4和图5）。具体来说：1）动力学同位素效应（KIE，kH/kD = 1.1）效应表明C-H 键在催化条件下易于断裂；2）无电条件下，底物[D5]-1 和乙酸镍的氢-氘（H/D）交换实验（图4a）发现表明 C-H键活化由镍(II)介导；3）环金属化镍(II)配合物 NiII-DMAP 与烯烃 2 在手性配体 L7 存在下发生化学计量反应时，未观察到产物生成，进而表明镍(II)并未介导碳胺化过程（图4b）。特别的是在该反应中加入1 equiv的 [Cp2Fe]PF6时，可以优秀的产率和对映选择性获得目标产物3，进而突显了 Cp2Fe 在电催化中的氧化还原介质作用，并表明碳胺化是通过额外的氧化事件实现的；4）以底物 1 与乙酸镍和配体 L7 反应，然后进行电解以8%的产率获得配合物 NiIII-L7 （图4d）。进一步以环金属化镍（II）配合物 NiII-DMAP（图5a）和[Cp2Fe]PF6出发以56%的产率合成并分离获得NiIII-L7；5）NiIII-L7与烯烃 2 的化学计量反应可以优秀的产率和出色的对映选择性获得产物3，进而表明镍（III）的还原消除是可行的；6）循环伏安法对NiIII-L7进行了研究（图5c）表明Cp2Fe 作为氧化还原介质通过外球电子转移参与镍（II/III）氧化还原事件的假设；7）紫外-可见吸收光谱电化学（UV-vis SEC）发现NiII-DMAP 与 L7 结合时光谱无明显变化，以此表明即时配体交换发生（图5d）；8）在UV-vis SEC分析发现，施加规定电位后记录工作电极附近吸光度随时间的变化。在NiII-DMAP 与 L7溶液中施加 +1.5 V（相对于 Ag/Ag+）时，吸光度变化模式与 NiIII-L7 中施加 -0.5 V（相对于 Ag/Ag+）时的模式互为镜像（图5e），进而反映了通过电子转移将环金属化镍（II）转化为镍（III）物种的可行性；9）原位光谱检测到获得与迁移插入产生的镍（III）中间体相对应的物种。基于上述研究，作者提出了合理的反应途径。对于阴极半反应，通过气相色谱分析催化后的电化学电池顶空，检测到了分子氢，支持析氢反应为阴极过程。

图4. 机理实验。图片来源：Nat. Catal.

图5. 镍催化碳胺化过程的机理研究。图片来源：Nat. Catal.

接下来，作者以苯甲酰胺 1 和烯烃 2作为模型底物对Co-电催化对映选择性C-H键活化反应进行了研究（图6）。在手性配体 L10 存在下，可以优异的对映选择性和非对映选择性获得碳酰化的产物4（图6a，entry 1 和图6b）。然而，以非手性配体 L8 或 L9 替代手性配体 L10 时，以大于 20：1的非对映选择性获得外消旋产物（图6a，entries 4 和 5）。特别的是，与所述镍电催化不同，Cp2Fe 在钴电催化中作为氧化还原介质无效（图6a， entry 7），这一点还可通过详细的循环伏安法研究进一步证实。此外，电对于产物的形成具有重要的作用（entry 9），而通过电化学合成的环金属化配合物 CoIII-L10 则能够以化学计量的方式和高选择性地获得所需产物（entry 10）。另外一方面，该策略具有广泛的适用范围（图6c），并以优秀的产率和出色的对映体控制生成所需的碳酰化产物（4 和 39 - 60），包括带有硫醚（41）、氰基（42）或羧酸酯（43、44、47 和 54）等基团的底物。对于降冰片二烯（57）和 7-氮杂苯并降冰片二烯（58 和 59）也可兼容。

图6. Co-电催化C-H键活化。图片来源：Nat. Catal.

最后，作者通过DFT计算对电催化过程中的化学选择性进行了研究（图7）。对于镍催化，与实验结果一致，还原消除作为产物决定步骤是最有利途径，其能垒为 25.6 kcal/mol（TS2A2）；而对于钴催化，亲核加成生成碳酰化中间体的途径在动力学上更有利，能垒为 18.8 kcal/mol（TS2B5）。进一步研究表明，从碳酰化中间体 Int3B 到最终产物 Int4B 的消除途径在镍催化过程中不利，能垒为 28.2 kcal/mol。此外，在钴催化中使用乙酸（AcOH）作为溶剂时，AcOH 的加入对形成热力学更稳定的最终产物 Int5B 至关重要。另外一方面，作者对关键原子 α、β、γ、δ(Ni) 和 δ(Co) 在各自基元步骤中的自然键轨道（NBO）电荷变化（ΔNBO）分析表明（图7b），两种金属的行为导致了明显的电荷密度差异。此外，研究了镍和钴催化中 Int2 的 γ 位点局部亲核性 Nγ，进而发现钴催化中 γ 位点发生亲核攻击的可能性比镍催化高约 4.8 倍。

图7. 选择性研究。图片来源：Nat. Catal.

总结

Lutz Ackermann教授课题组通过数据驱动进行配体优化，利用Ni/Co电催化的策略，实现了环张力较大烯烃的对映选择性C-H环化，成功构建一系列富含 C(sp3) 取代的手性环系。值得注意的是，用钴替代镍电催化时，化学选择性从碳胺化转变为碳酰化。这两种电催化方法均表现出高对映选择性和非对映选择性，并通过析氢反应（HER）生成分子氢，为含多个手性中心的手性构建模块提供了直接途径。本研究展示了 3d 过渡金属电催化C-H键活化的潜力。

Enantioselective C-H annulations enabled by either nickel- or cobalt-electrocatalysed C-H activation for catalyst-controlled chemodivergence

Tristan von Münchow, Neeraj Kumar Pandit, Suman Dana, Philipp Boos, Sven Erik Peters, Josselin Boucat, Yi-Ru Liu, Alexej Scheremetjew & Lutz Ackermann*

Nat. Catal., 2025, 8, 257-269. DOI: 10.1038/s41929-025-01306-9

导师介绍

Lutz Ackermann

来源：X一MOL资讯