摘要：恶性肿瘤的本质是人体细胞基因突变导致的疾病，人体细胞约有3万个基因，但影响肿瘤发生和发展的基因大概是几百个左右，只有这些基因的关键位点发生了突变才会导致肿瘤的发生，注意是关键基因的关键位点发生的特别性突变才能驱动肿瘤的发生。一般来说我们在肺癌常见的EGFR突变

恶性肿瘤的本质是人体细胞基因突变导致的疾病，人体细胞约有3万个基因，但影响肿瘤发生和发展的基因大概是几百个左右，只有这些基因的关键位点发生了突变才会导致肿瘤的发生，注意是关键基因的关键位点发生的特别性突变才能驱动肿瘤的发生。一般来说我们在肺癌常见的EGFR突变、乳腺癌里常见的HER2扩增都是原癌基因的驱动型突变，针对原癌基因的突变使用靶向药物打击效果是最好的。

TP53基因是一个很著名的抑癌基因，也就是说这个基因正常情况下的功能非常多，像是一个功能强大的大管家。但是如果这个基因发生了突变而失去了功能或功能严重降低，那么抑制癌症的力量就大幅度缩减，也就发生了肿瘤，TP53在50%的实体肿瘤里发现存在突变，但是突变的类型是不一样的。其中截断突变是危害最大的，可以说是绝对地“废掉”了TP53基因的功能，而一般的点突变则需要分析是具体什么位置，并非是随便一个突变就能影响TP53基因的功能。

由于TP53基因具有非常高的突变概率，所以不管是制药公司还是肿瘤患者都是希望有TP53基因的靶向药。但其实从逻辑上讲比较困难，因为如果是一个基因发生了突变截断了，怎么可能通过药物将“半截”的基因弄成“整体”。而且大多数肿瘤的发生并不是TP53基因的原因，TP53是抑制癌症发生的基因。没有了功能的TP53基因就是不抑制癌症了，但往往还有驱动癌症发生的基因突变。很长时间以来，我对TP53基因的靶向药不怎么乐观，包括今天我们文章里讨论的AZD1775（Adavosertib）。

AZD1775是一种针对WEE1的药物，也就是说这个药物有点类似PARP抑制剂，并非是走直接解决TP53基因本身，而是作用于特定信号通路。在临床试验中，AZD1775被用于单一药物或联合其他药物治疗多种实体瘤，今天癌度给大家分享的是这款药在铂类化疗后复发或进展的子宫浆液性癌的疗效和安全性，研究结果也是最近刚刚发布在国际著名学术期刊。

本文参考文献刊例示意图

这是一个IIb期全球多中心的临床试验，2020年12月至2021年11月，一共入组了144名患者，其中109名患者参加了用药治疗。患者首先是用过铂类化疗后复发的子宫浆液性癌，入组的患者每天一次口服300毫克的AZD1775，第1天至第5天用药，第8天至第12天用药，21天为一个治疗周期，注意这里有不用药的时间。

AZD1775二线治疗子宫浆液性癌的应答率

104名可评估治疗效果的患者观察到1名患者完全缓解（CR，可评估肿瘤病灶完全消失），26名患者部分缓解（PR，可评估肿瘤病灶缩小超过30%），确定的治疗应答率为26%。中位缓解持续时间为4.7个月，中位无进展生存时间为2.8个月。

AZD1775二线治疗子宫浆液性癌的病灶缩小情况

生物标志物分析没有发现单一的指标可以显著预测AZD1775疗效，尽管有CCNE1基因扩增可能有相关性，但是似乎并不显著，这里没有提TP53的事情。也就是如果说TP53基因的靶向药AZD1775，似乎没什么关联。

此前，AZD1775经常被误以为直接靶向TP53基因，也就是理解AZD1775是TP53基因的靶向药，在做了一下检索发现AZD1775是WEE1抑制剂，由于TP53基因突变会导致癌细胞出现了基因损伤，而WEE1是基因损伤修复（DRR）通路的一个基因，所以影响基因修复的基因突变都可能与WEE1基因关联，逻辑上：由于细胞发现了基因突变比较多，所以会启动让WEE1过量表达增强活性，那么抑制WEE1的功能就让癌细胞的基因修复不能进行，导致癌细胞死亡。

总结起来，AZD1775这款药有可能是会继续开展临床试验，在多种实体肿瘤验证治疗效果，也希望大家可以多联系癌度申请这款药或类似药物的临床试验。但是从本文开始我们梳理清楚AZD1775其实并非是直接针对TP53基因的靶向药，只是二者具有一定的关联性，AZD1775是一种WEE1的靶向药，也希望后续我们大家不再误解。。

参考文献：

Joyce F. Liu, MD, MPH, et al, ADAGIO: A Phase IIb, Open-Label, Single-Arm, Multicenter Study Assessing the Efficacy and Safety of Adavosertib (AZD1775) as Treatment for Recurrent or Persistent Uterine Serous Carcinoma, Journal of Clinical Oncology (2025).

来源：癌度一点号