摘要：低血压是脓毒性休克的一个常见特征，从操作层面上定义为平均动脉压（MAP）低于65mmHg。不同版本的《拯救脓毒症运动（SSC）指南》都强烈建议，通过补液来纠正低血压，若补液无效，则使用血管活性药物。最近，SSC进一步将快速纠正低血压列为重点，作为2018年“首
并不需要达到推荐的最低平均动脉压
Raúl J. Gazmuri
1. 引言
低血压是脓毒性休克的一个常见特征，从操作层面上定义为平均动脉压（MAP）低于65mmHg。不同版本的《拯救脓毒症运动（SSC）指南》都强烈建议，通过补液来纠正低血压，若补液无效，则使用血管活性药物。最近，SSC进一步将快速纠正低血压列为重点，作为2018年“首小时集束化治疗”的一部分，敦促在诊断脓毒性休克后的首小时内，即便液体复苏尚未完成，也要使用血管活性药物使平均动脉压达到并维持在≥65 mmHg。因此，血压，尤其是迅速纠正低血压以达到平均动脉压≥65mmHg这一做法，在脓毒性休克的血流动力学管理中占据了核心地位。
我们在此提出，这种以血压为导向的复苏方法缺乏必要的科学验证，而且在脓毒性休克期间，通过补液和/或使用血管活性药物来达到并维持平均动脉压≥65 mmHg（尤其是大剂量使用药物时），会让患者面临与发病率和死亡率上升相关的不良影响。
此外，以血压为导向的治疗方法并非基于坚实的生理学原理。相反，我们支持一种“以灌注为中心”的治疗管理方式，其目标是在不预设平均动脉压目标的情况下逆转器官的低灌注状态。在这种治疗方式中，我们提倡合理使用液体，并建议若使用血管活性药物，应短时间使用，且仅限于防止严重低血压危及冠状动脉或脑灌注的情况。
2. 血管活性药物的作用
在脓毒性休克中使用血管活性药物的依据是，需要升高平均动脉压来纠正器官的低灌注状态。然而，没有被提及的是，血压并非一个能直接驱动器官血流的独立血流动力学变量，而是心输出量和外周血管阻力相互作用产生的一个因变量。因此，升高心输出量或增加体循环血管阻力都可以使平均动脉压出现相同幅度的上升，但这两种方式对器官血流的影响却大不相同。
如图1所示，在微循环层面，器官的血流是由毛细血管前血管和毛细血管后血管之间形成的压力梯度驱动的。毛细血管前血管的上游是小动脉，这些小血管有着厚厚的一层平滑肌细胞，并且是多种局部和全身介质发挥作用以调节微循环（进而调节器官）血流的部位；其主要调节作用在很大程度上是由底层组织的代谢需求在局部驱动的。小动脉也是血管活性药物通过血管收缩作用来增加体循环血管阻力的作用位点。因此，在脓毒性休克期间，通过血管活性药物对小动脉的血管收缩作用来增加外周血管阻力，会使平均动脉压升高，但却不会直接增加微血管（进而器官）的血流。不过，可以预期心输出量会有相对适度的增加，尤其是在使用肾上腺素能血管活性药物时，这是由于正性肌力刺激和/或在静脉张力增加后静脉回流增加（前提是存在可通过前负荷增加每搏输出量的情况，并且平均动脉压的升高不会对后负荷敏感的左心室产生不利影响）。
图1. 微循环的简化示意图，该图表明微循环血流是由毛细血管前压力和毛细血管后压力之间的压力差驱动的。请注意，毛细血管前压力并非平均动脉压（MAP）的直接函数，而是受小动脉阻力调节的平均动脉压的函数。图中还显示，增加心输出量或增强小动脉血管收缩都可以使平均动脉压产生类似的升高。因此，在脓毒性休克期间仅监测平均动脉压，并不能提供足够的信息来评估器官低灌注状态是否已得到逆转。
因此，血管活性药物对平均动脉压的主要作用是通过小动脉血管收缩，而非增加心输出量。小动脉的血管收缩效应主要作用于那些自身调节机制较弱的器官（即大多是由内脏循环供血的器官，包括胃、小肠、结肠、肝脏和胰腺）。自身调节机制较强的器官（比如心脏和大脑）能够抵消这种影响，即便全身小动脉阻力增加，它们仍能维持充足的器官血流。因此，使用血管活性药物（尤其是大剂量使用时），可以预见会出现重要器官血流得以维持，而其他器官和区域的血流受损的情况。所以，通过使用血管活性药物达到或超过推荐的65 mmHg平均动脉压，不应被视为器官低灌注已得到逆转的证据。
3. 支持血管活性药物治疗的相关证据
《拯救脓毒症运动（SSC）指南》的多个版本都引用了病例系列来支持血管活性药物治疗，这些病例系列描述了使用血管活性药物后的血流动力学效应，但却没有设置比较组（即不接受血管活性药物治疗的组），因而无法评估血管活性药物治疗的临床效果。大多数SSC指南的讨论都集中在不同血管活性药物之间的比较以及剂量效应上，基于中等质量的证据，最终给出了被归类为“强烈推荐”的建议。然而，根据广泛用于证据评估且自2008年SSC指南发布以来就一直被采用的GRADE系统，要从病例系列中推断干预措施的效果，仍然需要有某种形式的、包含类似病例但未接受该干预措施的比较组。由于缺乏比较组，这表明该强烈推荐缺乏足够的科学依据。
4. 65 mmHg的平均动脉压目标值
支持使用血管活性药物的一个重要论据是，在包括脓毒性休克在内的各种急性病症中，低血压都与更差的预后相关。然而，相关性并不能证明因果关系，更准确的解释应该是，将低血压的存在和程度视为疾病严重程度的一种表现，而不是使用血管活性药物治疗的理由。因此，纠正这种表面现象并不等同于纠正潜在病因。 部分观点认为，若让平均动脉压降至65 mmHg以下，就有可能降低重要器官的血流量，因为65 mmHg被认为是一个“安全”的压力值，应维持在压力自动调节的转折点之上。然而，在大多数情况下，安全的转折点很可能远低于65 mmHg，该领域的一些专家认为，冠状动脉和脑循环的关键自动调节转折点更接近45或50 mmHg。对有意识且长期植入监测仪器的狗进行的研究表明，冠状动脉的自动调节功能可以维持静息状态下心内膜和心外膜的血流量，以及相应的心肌功能，直到平均冠状动脉压力（直接在左旋支动脉测量）分别降至40 mmHg和25 mmHg以下。这些在有意识动物身上所报告的自动调节阈值，与麻醉动物的阈值形成了鲜明对比，在麻醉动物中，当冠状动脉压约为70mmHg时，心内膜的自动调节功能似乎就已耗尽。
5. 血管活性药物的不良反应及死亡风险
大量的研究（主要是针对肾上腺素能血管活性药物的作用进行研究）都报告了该药物的多种不良反应。这些不良反应包括缺血性皮肤病变、内脏灌注减少从而影响肠内营养的供给、机械通气患者出现肌无力、脑组织氧合作用降低，以及心脏并发症，如心肌细胞损伤和心房颤动。据报道，心房颤动在高达40%的患者中出现，且与死亡率增加相关。一种罕见但严重且与血管活性药物有关的并发症是对称性外周坏疽，这通常会导致肢体截肢。
大剂量使用血管活性药物也与死亡风险增加相关。一项对5347名使用血管活性药物至少6小时的分布性休克患者的回顾性分析显示，当剂量（以去甲肾上腺素等效剂量衡量）为0.02 μg/kg·min−1时，死亡率为15%；当剂量在2.0至2.5μg/kg·min−1 之间时，死亡率为61%。这种影响与低血压的严重程度和持续时间以及其他重要的协变量无关。在一组324名脓毒性休克患者中，也有报告称大剂量使用去甲肾上腺素会导致死亡率升高。整个队列的住院死亡率为48%，但在最大剂量使用去甲肾上腺素≥1 μg/kg·min−1的患者亚组中，死亡率为90%，且大多数死亡发生在使用大剂量去甲肾上腺素期间。在不限于脓毒性休克的休克状态下，也有报告称大剂量使用去甲肾上腺素与死亡风险增加独立相关。因此，在脓毒性休克的治疗中，目前最有害的做法可能是为了维持预先设定的65mmHg的平均动脉压而积极加大血管活性药物的使用剂量。最近的一些临床试验比较了非肾上腺素能血管活性药物（即血管加压素、特利加压素和血管紧张素II），尽管这些药物能够减少肾上腺素能血管活性药物的使用剂量，但却未能降低死亡率。
6. 以灌注为中心的复苏策略
另一种可选择的方法是，将复苏工作的重点放在逆转器官低灌注上，而不预设平均动脉压目标；仅在防止出现严重低血压（这种低血压会对冠状动脉和脑的低灌注构成风险）的情况下使用血管活性药物。为了评估灌注情况，多项研究表明，外周皮肤灌注指标（如毛细血管再充盈时间、皮肤花斑和远端皮肤温度）与器官灌注以及脓毒性休克的预后密切相关。旨在逆转器官低灌注的关键干预措施包括：当存在可通过前负荷增加每搏输出量的情况时进行补液，以及在补液无反应时使用正性肌力药物；将复苏工作的目标限定为逆转低灌注，从而避免因过度补液、过度的正性肌力刺激和过度使用血管活性药物而产生的不良影响。
7. 结论
我们认为，迫切需要重新评估脓毒性休克复苏的血流动力学方法，要认识到逆转器官低灌注才是最终目标，而血压并不能作为一个充分的替代测量指标。积极使用血管活性药物来维持平均动脉压≥65mmHg 会带来不良反应，并且在大剂量使用时会增加死亡风险。对于大多数患者来说，冠状动脉和脑自动调节的关键转折点很可能低于65mmHg。因此，我们建议，通过将血流动力学管理的重点放在逆转器官低灌注上，同时允许较低的平均动脉压，并避免大剂量使用血管活性药物和激进的液体复苏所带来的不良影响，脓毒性休克的预后能够得到显著改善。
需要达到推荐的最低平均动脉压
Daniel De Backer
脓毒性休克的病理生理学机制较为复杂，可能包括由炎症介质引发的血管扩张、毛细血管通透性增加，以及因脓毒性心肌病导致的心脏功能受损。 动脉血压在脓毒性休克的诊断和治疗中都起着核心作用。目前，在进行充分的液体复苏后，仍需要使用血管活性药物来维持平均动脉压（MAP）≥65mmHg（且血清乳酸水平≥2mmol/L）的低血压状态，以此来识别脓毒性休克患者。对于脓毒性休克患者的治疗，《拯救脓毒症运动指南》建议最初将平均动脉压的目标值设定为至少65mmHg，然后再根据每位患者的具体情况进行调整。
有人认为，在平均动脉压显著低于65mmHg的情况下，或许仍能维持器官灌注，这意味着在脓毒性休克的血流动力学管理方面存在一种“范式转变”，即接受低血压状态，并通过增加心输出量来纠正器官低灌注。
与此相反，我们主张将安全的平均动脉压作为目标，至少要达到65mmHg。我们认同恢复组织灌注在脓毒性休克的治疗中至关重要，但我们认为，维持对器官的灌注压是这种治疗方法的一个重要组成部分。
首先，至关重要的是要强调，治疗脓毒性休克患者绝不是要在优化血压或优化血流之间做出抉择。血压和血流在生理和数学层面上本质上是相互关联的，需要同时进行优化！在脓毒性休克患者的复苏过程中，同时恢复足够的器官灌注压和氧供（氧供在本质上取决于血流）是至关重要的。
只有部分器官，如大脑、心脏和肾脏，能够根据自身的代谢需求，独立于灌注压对自身的血流进行自动调节。然而，这些自动调节机制仅在特定的血压范围内起作用，并且在脓毒症状态下，血流自动调节的下限可能会发生显著改变。在其他器官系统中，器官灌注几乎总是完全依赖于灌注压，也就是流入压力与特定器官的流出压力之间的差值。这些自动调节能力较弱的器官包括大多数内脏器官，如胃、小肠、结肠、肝脏和胰腺。因此，对于脓毒性休克患者而言，血流自动调节对低血压导致的低灌注所提供的保护是有限的。平均动脉压作为灌注压的主要决定因素，绝不能被忽视。尤其是当特定器官的流出压力升高时，例如腹腔内高压的患者，这种情况更为明显。
越来越多的证据表明，脓毒性休克患者的低血压状态与不良预后相关。在8782名脓毒症患者中，时间加权平均平均动脉压每降低至65mmHg 以下一个单位，患者的院内死亡率、急性肾损伤和心肌损伤的发生几率就会增加。另一项回顾性分析显示，在5347名分布性休克患者中，低血压的持续时间和严重程度与死亡率独立相关。
此外，已有研究表明，恢复或维持动脉血压可以改善预后。在最近的一项随机试验中，及时将最低平均动脉压恢复至65mmHg，与尿量增加、乳酸水平更快速下降以及预后改善的趋势相关。在脓毒性休克中，将平均动脉压从极低值提高到高于65mmHg，不仅能增加灌注压，还可能对心血管动力学产生其他有益影响。对于存在前负荷依赖但心肌功能正常的患者，使用去甲肾上腺素升高平均动脉压，尽管后负荷增加，仍可增加血流量。这是由于静脉收缩导致平均体循环充盈压和心脏前负荷增加（血液从非张力容量重新分布到张力容量），进而使每搏输出量增加。此外，使用去甲肾上腺素升高平均动脉压，可能还会在不依赖于增加前负荷的情况下增强心肌收缩力，这可能是由于直接的β-肾上腺素能活性，以及舒张压升高导致冠状动脉灌注压力增加共同作用的结果。而且，升高平均动脉压可能会改善心室-动脉耦联。在小型干预性研究中，将平均动脉压提高到高于65mmHg的目标值，不仅增加了心输出量，还改善了组织灌注指标。然而，关于将平均动脉压提高到高于65mmHg对微循环的影响存在相互矛盾的数据，不同患者的微循环存在可变的最佳平均动脉压水平。
因此，由于正常血压和灌注压需求在患者之间和患者自身内部存在显著的异质性，脓毒性休克患者的最佳平均动脉压目标值可能应根据每位患者的具体情况和临床状况进行个性化设定。对于有慢性动脉高血压病史的患者，可能需要更高的平均动脉压值，以确保血压高于血流自动调节的下限。在一项关于脓毒性休克患者平均动脉压目标值的多中心随机对照试验中，与将平均动脉压目标设定为65至70mmHg相比，设定为80至85mmHg并未导致死亡率的显著差异。然而，在慢性动脉高血压患者亚组中，将平均动脉压目标设定为80至85mmHg与急性肾损伤发生率降低以及对肾脏替代治疗的需求减少相关。在所有患者中，设定较高的平均动脉压目标与新发心房颤动的发生率较高相关。在一项事后分析中还表明，随机分配到较高平均动脉压阈值组的患者，其短期神经功能评分优于低平均动脉压阈值组的患者。这表明，接受较低的平均动脉压可能与神经系统后遗症相关。在患有慢性高血压的脓毒性休克患者中，当平均动脉压目标设定为通常的平均动脉压（平均为93mmHg）时，舌下微血管血流指数显著高于平均动脉压目标设定为65mmHg时的情况。《拯救脓毒症运动指南》强调，在最初将平均动脉压目标设定为至少65mmHg之后，“当对任何患者的病情有了更深入的了解时，这个目标应该个体化”。同样，欧洲重症监护医学学会关于循环性休克的共识建议，对平均动脉压目标进行个体化设定（在最初将平均动脉压目标设定为65mmHg之后），并考虑对血压升高后病情改善的脓毒症患者设定更高的平均动脉压目标。
一个重要的问题是，将平均动脉压设定为更高的个体化目标是否应仅限于患有慢性动脉高血压的患者。在先前健康且诱导出实验性脓毒性休克的动物中，随机分配到较高平均动脉压组（76±17mmHg）的动物，其肾功能的保存情况优于随机分配到较低平均动脉压组（56±13mmHg）的动物。在先前血压正常以及先前患有高血压的脓毒性休克患者中，使用去甲肾上腺素改善微循环灌注的情况相似。同样，在SEPSISPAM试验中，脑功能的改善并不局限于先前患有高血压的患者。
综上所述，这表明考虑将平均动脉压目标设定高于65mmHg不应仅限于先前患有高血压的患者。
在脓毒性休克患者中，将平均动脉压目标设定高于65 mmHg所带来的益处，需要与使用更高剂量血管活性药物的风险相权衡。去甲肾上腺素被认为是这些患者的一线血管活性药物。高剂量的去甲肾上腺素可能导致过度的血管收缩和肾上腺素能应激，并可能增加死亡风险。因此，在进行平均动脉压个体化设定时，应考虑进行平均动脉压挑战试验。该试验包括评估将平均动脉压提高到更高目标水平的效果，同时评估组织灌注指标。如果升高平均动脉压未能改善反映组织灌注的指标，则在试验结束时，平均动脉压目标应恢复到基线平均动脉压值。有人建议，这些平均动脉压挑战试验应仅在优化液体管理和心脏功能之后进行。
总之，脓毒性休克患者的血流动力学管理需要包括优化血流量和保证足够的器官灌注压。因此，我们需要设定一个安全的平均动脉压目标，至少为65mmHg，尤其是在难以轻松监测脑和肾脏灌注的情况下，而一些患者甚至可能需要更高的平均动脉压
需视情况而定
Jean-Louis Vincent
一名患者的平均动脉压（MAP）较低，比如为58mmHg，但神志清醒，四肢温暖，且有尿液排出。我们是否应该给予更多的液体和/或血管活性药物，将平均动脉压提高到至少65mmHg呢？这就是我们面临的问题。
凭直觉，人们可能会认为，如果组织灌注维持良好，就无需进行干预：毕竟，“过犹不及”，为了提高平均动脉压而过度积极地给予液体和血管活性药物进行过度治疗，带来的负面影响可能会大于正面影响。当血管张力下降时，过量补液并不能保证动脉压会升高，而且可能会导致水肿形成或充血。过度使用血管活性药物可能会引发血管收缩，对心脏功能以及局部或微循环血流产生难以预料的影响。不恰当地使用多巴酚丁胺作为正性肌力药物可能会增加心肌耗氧量，并且对于患有潜在冠状动脉疾病的患者而言，可能耐受性较差。
但是，仅凭直觉就足以作为我们回答这个问题的依据吗？我们认为有三个关键因素需要考虑。
首先，对于脓毒性休克患者而言，低血压可能始终是有害的。即使低血压未被视为存在问题，它仍然可能与更差的预后相关。换句话说，如果不纠正低血压，日后可能会付出（出现并发症方面的）代价。多项研究表明，在所有脓毒性休克病例中，将平均动脉压恢复到“正常”范围内可能都是有价值的，并且提示早期有效地纠正低血压可能与生存率提高相关；重要的是，这不仅关乎低血压的严重程度，还关乎其持续时间。围手术期的研究也显示出低血压持续时间对术后并发症有着同样重要的影响。在一项小型回顾性分析中，拉维勒格朗（Lavillegrand）等人提出，对于组织灌注看似正常的患者，可以允许出现一定程度的低血压（≥50mmHg），但同时指出这些患者的脓毒症病情相对较轻。此外，恢复足够的平均动脉压可以增加肾血流量，这再次表明始终应该建议纠正低血压。
其次，该患者平时的平均动脉压是多少呢？患者的基础动脉压是特别低还是特别高呢？对于患有慢性高血压的患者，其各个器官的自动调节曲线会向右偏移，因此，这类患者可能从比其他患者更高的平均动脉压目标值中获益。相反，对于平时血压就偏低的患者，较低的平均动脉压可能就足够了，尤其是对于没有动脉硬化迹象的年轻患者。富捷（Futier）等人在外科手术患者中已经证实了这一考量因素：与将平均动脉压标准目标值设为≥80mmHg相比，以患者静息状态下的平均动脉压值作为目标值时，术后并发症更少。
第三，组织灌注可能仍然存在变化。我们真的能确定这位低血压患者的灌注是充足的吗？也许这位患者根本没有那么清醒，甚至可能已经出现谵妄了呢？若昂（Jouan）等人最近报告称，在SEPSISPAM研究中，与将平均动脉压恢复到较低水平相比，以80至85mmHg为平均动脉压目标值，使用血管活性药物进行复苏时，患者的清醒程度更高，尽管这一发现的临床意义尚未得到证实。也许患者四肢的灌注情况并不像看起来的那么好。是否以标准化的方式测量过毛细血管再充盈时间呢？也许尿量并不如预期的那么好，尤其是在复苏后的撤退阶段，这个阶段本应出现大量的利尿现象。乳酸水平可能在逐渐下降，但最佳的下降速率或程度是多少呢？这很难量化。此外，即使组织灌注的临床症状看似正常，微循环也可能已经受损。对舌下微循环的评估可能会揭示出一些需要纠正的微血管改变，但遗憾的是，这目前仍然只是一种研究工具。
因此，对于最初那个问题的答案是“视情况而定”（图1）。
图1. 针对患有脓毒症且平均动脉压（MAP）低于65mmHg患者的建议治疗方法示意图
在实际操作中，这些决策需要因人而异，要基于前面讨论的三个因素来做出。尽管最初可以将平均动脉压目标值设为65mmHg，但如果组织灌注维持良好，可能就无需设定特定的目标值了，尤其是对于基础平均动脉压本来就偏低的患者。对微循环的评估在未来可能会有助于做出决策，但要记住，使用去甲肾上腺素来提高平均动脉压，可能会改善某些患者的组织灌注，但对其他患者却未必有效。 由于增加去甲肾上腺素剂量对心脏功能的多个决定因素或体循环血流分布的影响难以预测，因此可以考虑进行“血管活性药物试验”。例如，可以将平均动脉压提高到80至85mmHg，并在1到2小时后评估其对灌注指标的影响，如果没有改善，则将平均动脉压恢复到之前的水平。
来源：重症医学
