摘要：在肿瘤研究领域，一项曾经被视为“代谢废物”的物质——乳酸，正以全新的角色登上科学舞台。随着蛋白质组学技术的突破，乳酸衍生的赖氨酸乳酸化（Kla）修饰成为连接代谢重编程与肿瘤发展的关键纽带。近期，《Nature》《Nature Metabolism》《PNAS》

乳酸化修饰：肿瘤研究新靶点，三大顶刊成果解析关键机制与治疗潜力

在肿瘤研究领域，一项曾经被视为“代谢废物”的物质——乳酸，正以全新的角色登上科学舞台。随着蛋白质组学技术的突破，乳酸衍生的赖氨酸乳酸化（Kla）修饰成为连接代谢重编程与肿瘤发展的关键纽带。近期，《Nature》《Nature Metabolism》《PNAS》等顶刊相继发表重要研究，揭示乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药、代谢调控及治疗靶点开发中的核心作用，为精准抗癌开辟了新方向。

一.化疗耐药新机制：NBS1乳酸化修复DNA双链

中山大学团队在《Nature》的研究中，首次发现DNA修复蛋白NBS1的K388位点乳酸化是肿瘤耐药的“幕后推手”。通过分析铂类化疗耐药的胃癌患者标本，研究人员发现耐药肿瘤中乳酸水平显著升高，伴随NBS1乳酸化修饰增强。机制研究显示，这种修饰可促进MRE11-RAD50-NBS1复合物形成，加速DNA双链断裂修复，导致化疗药物失效。临床验证表明，NBS1 K388乳酸化水平高的患者预后更差，而抑制乳酸生成的药物司替戊醇能有效降低该修饰，恢复肿瘤对化疗的敏感性。这一发现首次将乳酸化修饰与DNA修复通路直接关联，为克服化疗耐药提供了新策略。

二.肝癌代谢调控密码：AK2乳酸化驱动增殖转移

复旦大学团队在《Nature Metabolism》发表的研究，绘制了乙型肝炎相关肝癌的全局乳酸化修饰图谱，鉴定出9275个修饰位点，其中非组蛋白修饰占比高达99.8%。聚焦腺苷酸激酶AK2的K28位点，发现其乳酸化修饰会抑制酶活性，进而激活糖酵解和核苷酸代谢通路，促进肝癌细胞增殖与转移。体外实验显示，外源添加乳酸可显著提升AK2 K28乳酸化水平，而阻断该修饰能抑制肿瘤生长。这是首次在肝癌中证实乳酸化修饰对代谢酶的直接调控作用，为靶向代谢依赖型肝癌提供了潜在靶点

三.结直肠癌治疗新靶标：KAT8催化乳酸化促进蛋白合成

中国医学科学院与北京理工大学团队在《PNAS》的研究中，揭示了赖氨酸乙酰转移酶KAT8作为“乳酸转移酶”的新功能。通过分析结直肠癌组织，发现KAT8可催化eEF1A2蛋白的K408位点乳酸化，增强其GTP酶活性，加速蛋白质合成，从而驱动肿瘤细胞增殖。值得注意的是，KAT8的催化活性依赖于乳酸微环境，敲除KAT8可显著抑制高乳酸条件下的肿瘤生长，且临床数据显示KAT8高表达与患者不良预后密切相关。这一研究首次鉴定出乳酸化修饰的关键转移酶，为开发微环境响应型抗癌药物提供了新思路。

研究启示：从机制解析到临床转化

这三项研究共同揭示了乳酸化修饰的三大核心功能：调控DNA修复介导耐药、重塑代谢通路促进增殖、驱动蛋白合成加速癌变。值得关注的是，乳酸化修饰与肿瘤微环境的酸性特征高度协同，形成“代谢-修饰-功能”的正反馈循环。针对这一特性，联合抑制乳酸生成（如LDHA抑制剂）与靶向特定乳酸化位点（如NBS1、AK2、KAT8）的双重策略，或将成为突破现有治疗瓶颈的关键。

技术支撑：乳酸化组学研究进入快车道

随着中科新生命“奥斯卡DIA乳酸化组”技术的突破，单次检测可鉴定超过19,000个乳酸化位点，为大规模筛选差异修饰提供了高效工具。其联合推出的“乳酸化组学百万支持计划”，更以百万级资源助力国内研究者挖掘新靶点，推动基础研究向临床应用转化。 从“代谢废物”到“信号分子”，乳酸化修饰的发现不仅改写了肿瘤代谢调控的认知，更开启了“代谢-修饰-靶点”一体化研究的新范式。随着更多修饰酶与关键位点的解析，靶向乳酸化通路的精准治疗未来可期，或将为攻克肿瘤耐药、转移等难题带来革命性突破。

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文章来源：https://www.starter-bio.com/articledetail.html?nid=238

来源：斯达特生物