杨娉婷教授、刘旭东教授分享病例：自体CAR-T细胞成功治疗难治性SLE合并抗磷脂综合征患者

摘要：患者4年前(2020年1月17日)因突然消瘦于我院(中国医科大学附属第一医院)内分泌科治疗，诊断“特殊类型糖尿病，高胰岛素血症，B型胰岛素抵抗可能性大”，同时化验发现白细胞减低，风湿抗体系列(9项)：抗核抗体(ANA) +1:320核均质型，抗核小体抗体(AN

刘旭东教授

病例介绍

一、患者基本信息

男，36岁，因“反复腹痛、气紧10+年，发热、胸痛18小时”于入院。

既往史：

患者4年前(2020年1月17日)因突然消瘦于我院(中国医科大学附属第一医院)内分泌科治疗，诊断“特殊类型糖尿病，高胰岛素血症，B型胰岛素抵抗可能性大”，同时化验发现白细胞减低，风湿抗体系列(9项)：抗核抗体(ANA) +1:320核均质型，抗核小体抗体(ANUA) 2+，白细胞计数(WBC) 2.06*109/L、C3 0.34g/L、C4 0.05g/L，诊断为“系统性红斑狼疮(SLE)可能性大”，予强的松20mg、羟氯喹0.2g每日2次(bid)口服治疗。

3年前于我院规律复查糖尿病，查尿蛋白(2+)，改为甲泼尼龙片、羟氯喹(HCQ)、环孢素、吗替麦考酚酯(MMF)等药物口服治疗，用药期间规律复查尿蛋白未见好转。

1年半前出现血小板逐渐降低，1年前自行停药后出现突发眼底出血，血小板最低1*109/L，再次于我科住院(23年8月)，完善血红蛋白(HGB) 57g/L ，血小板(PLT) 9*109/L，Coombs试验阳性，C3 0.17g/L，C4 0.01g/L，抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体均阳性，予甲泼尼龙250mg 每日1次(qd)静点，续以地塞米松片10.5mg(14片)qd口服，环孢素75mg bid，泰它西普160mg每周一次(qw)皮下注射，阿司匹林抗血小板治疗。出院前HGB 85g/L，PLT 31*10/L。

其他：

糖尿病4年，平素口服达格列净、阿卡波糖片控制血糖，空腹4-5mmol/L，餐后6-12mmol/L。

3年半余前曾患肺结核。

二、入院检查

辅助检查及随访

血常规-血小板：

血常规-白细胞：

血红蛋白出院后始终正常。

24小时尿蛋白定量：

尿微量白蛋白MA：

2024年7月13日

抗β2糖蛋白1抗体IgG测定：59.7 CU；

抗dsDNA测定：10.24 IU/ml；

补体C3：0.3g/L，C4：0.01g/L；

免疫球蛋白IgG：6.05↓g/L，IgA：0.87↓g/L。

三、诊断

系统性红斑狼疮；抗磷脂综合征；狼疮肾炎；血小板减低；白细胞减少；溶血性贫血。

治疗及随访

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)前治疗

激素：逐渐减量，目前为1/4片1个月；

免疫抑制剂：MMF 0.75 bid、HCQ；

生物制剂：泰它西普160mg qw，减量为80mg 10天一次；

抗凝：华法林。

表1 CAR-T前治疗

2024-10月CAR-T治疗

2024-9单采；

2024-10清淋(氟达拉滨+环磷酰胺)后回输3*106 个细胞；

回输后无发热，无感染，无头疼抽搐等不适；

起效后停用所有降糖药，停用激素，泰它西普，华法林；

保留口服吗替麦考酚酯0.5g bid及口服羟氯喹0.2g bid。

图1 药物治疗总结

随访

图2 血小板计数

图3 尿微量白蛋白监测

图4 肌酸酐分析

图5 HbA1c监测

图6 补体3分析

图7 补体4分析

图8 dsDNA分析

图9 抗β2糖蛋白1-免疫球蛋白G分析

图10 凝血酶原时间-国际标准化比值分析

图11 CD19+B细胞分析

图12 淋巴细胞计数

图13 中性粒细胞计数

杨娉婷教授点评

B型胰岛素抵抗综合征(Type B insulin resistance syndrome，TBIRS)是一种特殊类型的自身免疫性胰岛素抵抗状态，其特征是存在循环胰岛素受体自身多克隆IgG抗体。它不同于受体基因缺陷引起的极端胰岛素抵抗，即A型胰岛素抵抗。TBIRS最早由Kahn等人于1976年提出，他们报道了6例伴有黑角化病和高胰岛素血症的胰岛素抵抗患者，并发现存在胰岛素受体自身抗体。TBIRS的临床表现为糖代谢异常，包括胰岛素抵抗引起的高血糖和致死性低血糖。有些患者可能在高血糖后出现低血糖，而另一些患者可能一开始就出现低血糖，而没有出现高血糖。TBIRS常伴有一种或多种其他自身免疫性疾病，以SLE为最常见。荟萃分析收集了115例TBIRS临床病例，其中42例(35.3%)患者同时患有SLE。

TBIRS的主要原因是自身免疫性疾病导致胰岛素受体自身抗体(insulin receptor antibodies，IRA)的产生，IRA抑制胰岛素与其受体的结合，导致胰岛素清除障碍、胰岛素抵抗和胰岛素血症。TBIRS比一般胰岛素抵抗性疾病更难治疗，一旦发生，可导致SLE患者死亡率增加。目前，免疫治疗结合血糖调节可提高SLE合并TBIRS的缓解率。在选择免疫治疗方案时，通常需要考虑SLE原发疾病的治疗。SLE缓解后，TBIRS也会相对改善。对于TBIRS的高血糖症状，主要采用大剂量外源性胰岛素进行治疗。此外，降糖药物如二甲双胍、曲格列酮、胰岛素样生长因子-1等也有一定的治疗效果。有研究建议使用利妥昔单抗、免疫抑制剂和大剂量皮质类固醇联合治疗，利妥昔单抗用于降低CD19 B淋巴细胞水平。这提示B淋巴细胞水平在TBIRS中起着重要的致病作用。

CAR-T免疫疗法通过基因工程技术识别特定的细胞表面抗原，在治疗包括b细胞白血病和浆细胞病在内的各种恶性血液病方面取得了可靠的治疗效果。CAR-T细胞通过靶向表面分子CD19(表达于多个B细胞和浆细胞上)对B细胞和浆细胞进行深度杀伤，不仅具有良好的治疗效果，而且将药物的毒副作用降到最低。目前，一些临床病例已将CAR-T细胞疗法应用于SLE、特发性炎性肌病、系统性硬化症等自身免疫性疾病的治疗。

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