摘要：免疫介导坏死性肌病(IMNM)是特发性炎性肌病(IIM)中容易被误诊的亚型。一名70岁男性患者，因3个月来进行性近端肌无力导致行走困难。患者主诉上下1层楼梯困难、从椅子上站起费力、行走障碍及搬抬重物受限。临床评估后确诊为自身抗体阴性IMNM。本文分享这例病例，
前情提要
免疫介导坏死性肌病(IMNM)是特发性炎性肌病(IIM)中容易被误诊的亚型。一名70岁男性患者，因3个月来进行性近端肌无力导致行走困难。患者主诉上下1层楼梯困难、从椅子上站起费力、行走障碍及搬抬重物受限。临床评估后确诊为自身抗体阴性IMNM。本文分享这例病例，希望为同行提供诊疗参考。
病例介绍
患者背景
患者，男，60岁，因近端肌无力症状逐渐加重3个月前来就诊。症状起病隐匿，逐渐加重，目前已无法日常活动。既往有高血压、高脂血症、脑血管疾病史，现规律服用阿司匹林100mg/qd、氨氯地平5mg/qd、氢氯噻嗪片25mg/qd。特别值得注意的是，患者于就诊前2年曾服用阿托伐他汀，因出现弥漫性肌病症状而停药，停药后症状迅速缓解。此后高脂血症仅通过饮食和锻炼控制。吸烟史1包/天，30年。家族史其父亲患有恶性肿瘤。
体格检查和实验室、影像学检查
体检时患者步态不稳，上肢肌力检查显示肌力3-级，下肢肌力3-级，四肢肌张力正常，无肌萎缩，腱反射对称存在。未见面部红斑、Gottron征等皮肌炎典型表现，临床表现提示近端肌病，且无皮肤表现及结缔组织病症状，结合既往他汀类药物暴露史，高度怀疑IMNM。
进一步实验室检查中发现肌酸激酶(CK)水平异常升高至12521U/L(正常参考值24-183U/L)，远高于典型IMNM患者的中位水平(4000-7000U/L)。自身抗体检测中，抗合成酶抗体、抗SＲP抗体、抗HMGCＲ抗体均阴性，副肿瘤综合征相关检查未见异常。
影像学(浅表淋巴结超声、胸腹部增强CT)未发现结节或占位等。
免疫球蛋白、补体、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、自身免疫性肝病均阴性。
肌电图检查发现双上肢近远端均存在广泛纤颤电位和阳性尖波，近端肌群呈肌源性损害。
肌肉活检(图1)：病理显示肌纤维大小不等，散在坏死肌纤维，几乎无炎性细胞浸润，符合IMNM特征。
血清学检测未发现抗SRP抗体或抗HMGCR抗体，确诊为自身抗体阴性IMNM，该亚型约占IMNM总数的10%。
图1：苏木精-伊红染色显示肌纤维大小中等变化，散在的坏死纤维，以及极少或无淋巴细胞炎症浸润
诊断
IMNM诊断主要依据临床表现、实验室检查和肌肉活检。2017年ENMC提出的诊断标准包括：①血清CK升高，②四肢近端对称性肌无力，③特异性抗体阳性(抗SRP或抗HMGCR)。抗体阴性患者需在符合前两条的基础上，肌活检具备IMNM特征性改变。
本例患者CK明显升高、有典型近端肌无力，但特异性抗体阴性。肌活检显示肌纤维坏死和再生，炎性细胞浸润极少，且可见肌纤维膜上主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达上调和补体沉积，这些特征帮助区分IMNM与肌营养不良等非免疫性肌病。综合临床、实验室和病理结果，排除了皮肌炎、多发性肌炎、代谢性肌病和遗传性肌病等，确诊为自身抗体阴性IMNM。
随访及治疗情况
治疗上给予甲泼尼龙250mg qd静脉滴注5 天，之后改为口服泼尼松60mg qd联合人免疫球蛋白注射液(IVIG)0.4g/kg/天，连续5 天。
治疗后患者肌痛明显缓解，两周后复查CK已显著下降至2300U/L，出院后继续60mg/qd高剂量泼尼松治疗，3 个月后CK进一步降至710U/L，因患者出现血糖升高，故加用甲氨蝶呤(15mg qw，叶酸片5mg qw)治疗。
令人欣慰的是，后面随访患者临床症状几乎完全消失，恢复了独立生活能力，这一良好转归支持早期、积极双重免疫调节治疗对自身抗体阴性IMNM的有效性。
知识扩展
讨论[1-2]
IMNM是特发性炎性肌病中一种重要的亚型，2003年ENMC国际研讨会首次将其作为独立亚型提出，此前常被误诊为多发性肌炎。随着对IMNM认识不断深入，其诊断标准、流行病学特征及治疗策略逐渐明确。目前研究表明，在美国，IMNM年发病率约为7-11/10万，而在欧洲西班牙北部地区，抗HMGCR抗体阳性IMNM患者的发病率为0.6/10万，患病率为3/10万。中国目前尚缺乏IMNM流行病学的大样本调查数据。根据血清学特征，IMNM主要分为三个亚型：抗SRP抗体阳性(占22%-39%)、抗HMGCR抗体阳性和血清抗体阴性(占25%-40%)。
本例患者属于血清抗体阴性亚型，这类患者在IMNM中比例相对较小，也是诊断难度最大的类型。
病因与发病机制探讨[3 ]
从病因学角度，既往认为IMNM可能与遗传易感性、环境因素、药物暴露等多因素相关。研究发现，遗传易感基因如HLA-DRB1*11与IMNM密切相关，尤其与抗HMGCR抗体阳性IMNM关联显著。
本例患者虽未进行HLA基因分型，但考虑到其既往他汀类药物暴露史，可能存在特定的遗传易感性。值得注意的是，虽然本例患者在就诊前2年已停用阿托伐他汀且症状一度缓解，但IMNM的发病时间与他汀停用时间间隔各异。国内外研究表明，患者肌无力症状出现前的他汀类暴露时间从6个月至3年不等，甚至多达1/3的患者在停用他汀后才出现肌病症状。这与本例患者停药2年后发病的情况相符，说明他汀类药物可能作为诱发因素，触发了自身免疫反应，而非直接毒性作用。此外，病毒感染、免疫检查点抑制剂等因素也可能诱发IMNM。本例患者未报告近期感染史或相关药物使用。
诊断与鉴别诊断[4 ]
自身抗体阴性IMNM的诊断尤其依赖临床表现、肌酶水平和肌肉活检结果。本例患者CK水平高达12521U/L，远高于一般IMNM患者的中位水平，这提示肌损伤严重程度。肌活检显示典型的肌纤维坏死、再生和极少量炎症浸润，这与其他炎性肌病如皮肌炎、多发性肌炎有明显区别，后者常见明显的炎性细胞浸润。需要强调的是，肌纤维膜上主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达上调和补体沉积是区分IMNM与非免疫性肌病(如肌营养不良)的重要特征。此外，MRI检查在IMNM中也有独特表现，T1加权序列可显示脂肪浸润，而T2 STIR序列反映肌肉水肿、炎症或细胞损伤，这些影像学特征对疾病活动性评估和治疗反应监测有重要参考价值。本例患者从发病到确诊约3个月，在实际临床工作中，近端肌无力伴显著CK升高的患者，即使特异性抗体阴性，也应警惕IMNM可能。
治疗方案选择及疗效评价
当前IMNM缺乏循证医学证据支持的标准治疗方案，尤其是针对自身抗体阴性IMNM。治疗主要基于临床经验和有限的观察性研究数据。高剂量糖皮质激素、IVIG和免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等是常用选择。
本例患者初始单用甲泼尼龙250mg/qd静脉滴注治疗5天，之后改为口服泼尼松60mg/qd联合IVIG 0.4g/kg/qd(连续5天)联合方案。这种方案取得显著效果，患者CK水平在2周内降至2300U/L，3个月后进一步降至710U/L，临床症状也几乎完全缓解。有研究表明，对于不同亚型的IMNM患者，治疗方案可能需要个体化。抗SRP抗体阳性IMNM患者可能对利妥昔单抗反应良好，而抗HMGCR抗体阳性患者则多对IVIG治疗敏感。对于自身抗体阴性IMNM，目前尚无特异性治疗推荐，我们的经验表明早期积极的激素联合人免疫球蛋白治疗可能是有效选择。值得注意的是，IMNM通常需要长期维持治疗，疾病易复发。研究表明，即使治疗2年后，仍有约一半的IMNM患者存在肌无力。因此，需要对患者进行长期随访，并根据临床表现和CK水平调整治疗方案。
并发症监测与处理
IMNM患者可能出现多种骨骼肌外表现，需要全面评估和处理。文献报道约45%的抗SRP抗体阳性IMNM患者可能伴发间质性肺病，虽然这例患者未表现出明显的呼吸系统症状，但之后定期的肺功能和胸部CT检查仍然必要。此外，IMNM患者也可能出现心肌受累，表现为胸痛、心律失常或心力衰竭等。虽然传统观点认为抗SRP抗体阳性IMNM更易累及心肌，但近期研究显示三种IMNM亚型的心脏受累比例可能无显著差异。鉴于心肌损伤的潜在风险，这例患者建议进行心电图和心脏超声定期监测。
恶性肿瘤风险与筛查[5-6]
IMNM与恶性肿瘤的关联目前尚存争议。虽然本例患者直系亲属恶性肿瘤家族史，但初步筛查未发现明确证据。文献报道血清抗体阴性IMNM和抗HMGCR抗体阳性IMNM患者恶性肿瘤发生率可能高于抗SRP抗体阳性患者，报道比例分别为21.4%和11.5%。有研究显示，不同IMNM亚型间癌症发病率可能无显著差异，年龄增长是与肿瘤相关的主要风险因素。考虑到患者的年龄和家族史，仍建议定期进行恶性肿瘤筛查，包括胸腹盆CT、肿瘤标志物检测等。
新型生物标志物与治疗靶点[6-7]
随着IMNM研究的深入，新型生物标志物的探索为早期诊断和疗效监测提供了新思路。研究表明，与巨噬细胞活化相关的细胞因子和趋化因子如干扰素诱导蛋白10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)等可能反映IMNM的疾病活性，尤其是MCP-1在区分IMNM和包涵体肌炎等其他肌病中具有潜在价值。另外，针对B细胞功能和抗体产生的靶向治疗也逐渐受到关注。有报道称，针对B细胞成熟抗原的嵌合抗原受体T细胞疗法在难治性抗SRP抗体阳性IMNM患者中取得良好效果。
物理治疗与生活质量改善
除药物治疗外，物理治疗在IMNM患者康复中的作用不容忽视。适当的运动训练不仅能改善肌肉功能，还能调节免疫反应，减少肌萎缩。对于我们的患者，在疾病稳定期，制定个体化的运动康复方案可能有助于进一步改善功能状态和生活质量。
病例总结
本例强调了早期诊断和积极治疗自身抗体阴性IMNM的重要性。通过高剂量激素和IVIG联合治疗，患者症状显著改善，恢复了日常功能。对临床医生而言，面对近端肌无力伴明显CK升高的患者，即使无特异性抗体，也应警惕IMNM可能，并采取积极治疗措施，以改善预后。
参考文献
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来源：医脉通风湿汇一点号
