研之有道｜J Hepatol：肿瘤源性CD109有望成为肝内胆管癌治疗的潜在新靶点

摘要：肝内胆管癌（iCCA）是一种恶性程度极高的肝脏肿瘤，约70%的患者在初次就诊时已处于无法手术切除的晚期阶段。近年来，基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗在多种晚期肿瘤中取得了显著突破。然而，受限于肿瘤免疫微环境（TIME）中淋巴细胞浸润不足及免疫抑制性细胞大量积聚，

肝内胆管癌（iCCA）是一种恶性程度极高的肝脏肿瘤，约70%的患者在初次就诊时已处于无法手术切除的晚期阶段。近年来，基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗在多种晚期肿瘤中取得了显著突破。然而，受限于肿瘤免疫微环境（TIME）中淋巴细胞浸润不足及免疫抑制性细胞大量积聚，iCCA对免疫治疗的临床响应仍较为有限。因此，迫切需要深入解析驱动免疫抑制性TIME形成的关键分子及其调控机制，并确定一种联合治疗策略以提高其在iCCA治疗中的有效性。

作为免疫耐受的重要器官，肝脏富含多种类型的巨噬细胞，包括常驻的库普弗细胞（Kupffer cells）和外源募集的单核细胞来源巨噬细胞。随着测序技术的不断升级，肿瘤相关巨噬细胞的功能特征异质性得到了更加全面的解析和认知。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过对巨噬细胞进行重编程作用进而向免疫抑制表型转变。在这一过程中，作为肿瘤微环境中非细胞成分的主要组成部分，分泌蛋白是细胞间通讯的主要介质。然而，肿瘤细胞来源的分泌蛋白对肿瘤微环境的重塑作用仍存在较大的研究空白。因此，挖掘iCCA肿瘤细胞重塑TIME的直接作用因子，鉴定TIME中发挥免疫逃逸作用的关键细胞亚群并阐明相关分子机制，对于优化免疫治疗策略、提升治疗效果，具有重要的科学意义和临床价值。

2025年4月，中国科学技术大学附属第一医院崔天铭博士为第一作者，刘连新教授、王嘉倍教授和刘尧教授共同通信在JouRNAl of Hepatology发表研究，通过综合运用蛋白质组学分析、单细胞转录组测序、质谱流式细胞术（CyTOF）、RNA测序以及质谱技术，筛选并鉴定参与肿瘤免疫抑制的关键分泌蛋白，解析其潜在的生物学机制。研究发现，肿瘤来源的可溶性CD109（sCD109）与免疫抑制性TIME密切相关，其表达升高可促进CD73⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的富集，进而抑制T细胞的免疫应答。在机制上，sCD109可通过激活FcγRI/SYK/NF-κB信号通路上调CD73的mRNA转录；同时，sCD109可被巨噬细胞摄取进入胞质，并通过与E3泛素连接酶TRIM21竞争结合位点，抑制CD73蛋白的降解。进一步研究表明，联合阻断CD109和PD-L1可增强淋巴细胞的浸润与功能，有效延长抗肿瘤免疫反应的持续时间。

综上所述，本研究揭示肿瘤细胞分泌的CD109通过促使巨噬细胞重编程为CD73⁺ TAMs，促进肿瘤免疫逃逸并加速肿瘤进展。结合细胞分子实验和多种动物模型，研究进一步阐明了CD73⁺ TAMs的起源及其受CD109调控的关键分子机制。更重要的是，靶向CD109显著改善了免疫抑制性肿瘤免疫微环境，增强了iCCA对免疫治疗的响应。上述结果表明，CD109有望成为iCCA治疗的潜在新靶点。

摘译自CUI T, LIU Y, WANG J, et al. Tumor-Derived CD109 orchestrates reprogramming of tumor-associated macrophages to dampen immune response[J]. J Hepatol, 2025. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.03.035. [Epub ahead of print].

中国科学技术大学附属第一院肝胆胰外科安徽省重点实验室

崔天铭报道

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