摘要：全世界约有 4.3 亿人患有致残性听力损失，需要康复治疗。在 2600 万先天性听力损失患者中，约 60% 的病例与遗传易感性有关。迄今为止，已有 200 多个基因被确认与遗传性听力损失有关。然而，目前尚无获批用于治疗遗传性听力损失的药物或生物疗法。
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
全世界约有 4.3 亿人患有致残性听力损失，需要康复治疗。在 2600 万先天性听力损失患者中，约 60% 的病例与遗传易感性有关。迄今为止，已有 200 多个基因被确认与遗传性听力损失有关。然而，目前尚无获批用于治疗遗传性听力损失的药物或生物疗法。
随着生物技术的发展以及对遗传性听力损失遗传机制的更深入理解，基因疗法已成为治疗遗传性听力损失、恢复自然听力的一种很有前景的方法。在耳聋基因治疗研究领域，腺相关病毒（AAV）介导的基因替代策略以及基于 CRISPR-Cas 系统的基因编辑技术是主要的研究方向。
近年来，遗传性耳聋基因治疗方面取得了显著进展。研究人员针对多个致聋基因开展了广泛的基础研究和临床前研究，其中，OTOF基因是研究最为深入的基因之一。
OTOF基因编 码 耳畸蛋白（Otoferlin），该基因突变会导致常染色体隐性遗传性耳聋 9 型（DFNB9），其特征为先天性或语前重度至极重度双侧听力损失，占遗传性耳聋的 2%-8%。2024 年 1 月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来团队等在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上发表临床研究论文【1】，在因 OTOF 双等位基因突变而听力严重障碍的患儿中进行了 AAV 介导的单耳基因治疗，结果显示，该基因疗法具有良好的安全性和有效性，接受治疗的患儿获得了稳健的听力恢复和语言感知能力的改善。2024 年 6 月，舒易来团队在Nature Medicine期刊发表临床研究论文【2】，进行了双耳基因治疗，再次证实了该基因疗法良好的安全性和有效性。
DFNB9 患者的听力恢复涉及多方面的生理机制，包括内耳毛细胞突触小泡释放的恢复以及中枢听觉通路的神经可塑性重组。因此，对电生理指标的时间恢复模式及相互关系进行系统性表征，对于全面评估患者听觉功能恢复情况以及优化治疗效果至关重要。
2025 年 5 月 22 日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队在 Cell Press 旗下医学旗舰刊Med上发表了题为：Audiological characteristics following gene therapy in patients with autosomal recessive deafness 9 的临床研究论文【3】。
该研究通过对 DFNB9 耳聋患者在接受 AAV 基因治疗后的各项听力学检查数据进行分析，揭示了基因治疗后患者听力学特征的动态变化，为科学评估基因治疗后的听力恢复效果及优化治疗策略，提供了重要科学依据。
在这项新研究中，为了进一步了解患者基因治疗后听力学特征变化并优化康复评估策略，研究团队对首批参与临床研究的 10 名 DFNB9 患者在不同时间点的听力学数据进行了深入分析。
10 名患者中，包括此前报道的 5 名接受单耳基因治疗和 5 名接受双耳基因治疗患者。主要评估的听力学方法包括听性脑干反应（ABR）、多频稳态诱发反应（ASSR）、纯音测听（PTA），以及耳声发射（DPOAE）。
纯音测听（PTA）是听力评估的标准临床方法，但在 DFNB9 患者群体（主要由幼儿组成）中获取可靠的听觉行为阈值存在重大挑战。因此，研究团队采用了听性脑干反应（ABR）、多频稳态诱发反应（ASSR）等客观指标来评估听觉通路的反应，采用畸变产物耳声发射（DPOAE）来评估耳蜗外毛细胞功能。研究团队对此前接受基因治疗的 10 名患者（5 名接受单耳基因治疗和 5 名接受双耳基因治疗的患者）进行了上述评估。
评估结果显示，基因治疗显著改善了 DFNB9 患者的听力，且大多数患者在治疗后 4 周内就能观察到听性脑干反应（ABR）出现明显的 V 波。13周后，所有患者的 ABR 均可观察到清晰的 V 波，且患者的 V 波潜伏期随着时间逐渐缩短，其振幅呈现出逐步增高的趋势，85 分贝下 1 kHz ABR 的 V 波平均潜伏期从治疗前的 9.220 毫秒缩短至治疗后的8.190 毫秒，且具有显著统计学意义。
上述结果表明， 基因治疗不仅恢复了患者内耳毛细胞的功能，还有效促进了听觉神经通路的重塑，为基因治疗后听觉通路逐渐恢复有效性提供了直接证据 。此外，该研究还揭示了患者在基因治疗后 PTA、ABR 和 ASSR 阈值之间存在显著相关性，尤其是在 2 kHz 和 4 kHz，进一步验证了 PTA、ABR、ASSR 在临床中作为听力评估工具的有效性。通过 DPOAE 评估耳蜗外毛细胞的功能，初步发现，内耳基因治疗未对患者的外耳毛细胞功能产生明显影响。但治疗前 DPOAE 水平与治疗后的 ABR 阈值之间未呈现显著相关性。
总的来说，这项研究表明，PTA 是评估 DFNB9 患者在基因治疗后听力恢复的主观工具，而 ABR 和 ASSR 是评估 DFNB9 患者在基因治疗后听力恢复的客观工具，三者结合可以有效进行听觉评估。ABR 揭示了基因治疗后听觉通路随时间变化的积极趋势，增强了我们对基因治疗促进听觉通路恢复的理解。目前的研究结果令人鼓舞，但仍需进行进一步的临床验证和机制研究，以优化治疗方案并评估其长期效果。
论文链接：
1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext
2. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03023-5
3. https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00123-0
来源：小熊说科学
