摘要：约40%精神分裂症患者对一线抗精神病药无效，其中半数自首次发作即无反应。尽管氯氮平是治疗难治性精神分裂症最有效的药物，但仅40-50%患者对其有充分应答。

约40%精神分裂症患者对一线抗精神病药无效，其中半数自首次发作即无反应。尽管氯氮平是治疗难治性精神分裂症最有效的药物，但仅40-50%患者对其有充分应答。

现有氯氮平增效策略的随机对照试验（RCT）样本量不足，导致疗效证据不明。电休克治疗增效虽部分有效，但可及性低且难长期实施。临床常联用其他抗精神病药，其中阿立哌唑可能改善阴性症状和体重，但长期疗效（如预防复发）证据匮乏。

抗精神病药的剂量-效应曲线常呈非线性，超量增效可能不增疗效反升副作用风险。氯氮平因广泛受体亲和性，联用他药更需警惕副作用叠加。既往剂量研究多排除氯氮平无反应者，导致结论外推受限。

本研究首次通过真实世界大数据（近23,000例氯氮平使用者）探索增效药物最佳剂量。通过芬兰（1995-2017年，N=14,053）和瑞典（2006-2021年，N=8,743）全国性登记数据，评估了氯氮平联合奥氮平、喹硫平、利培酮或阿立哌唑不同口服剂量对精神分裂症或分裂情感性障碍患者因精神病发作住院（严重复发标志）风险的影响。采用个体内设计（以个体自身为对照消除选择偏倚），通过分层Cox模型分析，两国队列先独立分析后随机效应荟萃整合。次要结局包括躯体疾病住院及精神病或躯体原因住院。

显著降低精神病住院风险的唯一方案：中剂量阿立哌唑（9至

剂量特异性效应：使用中剂量氯氮平（180至

高剂量增效治疗风险：所有高剂量抗精神病药联合治疗均增加精神病住院风险。

综合住院风险最低方案：中剂量阿立哌唑+高剂量氯氮平可降低精神病或躯体原因住院风险（aHR=0.70，95% CI: 0.58-0.84，p=0.0001）。

对于氯氮平疗效不足的精神分裂症患者，中剂量阿立哌唑联合高剂量氯氮平可能是最优增效策略，而高剂量联用需谨慎。该发现为临床制定个体化治疗方案提供了重要循证依据。

本研究基于芬兰与瑞典全国性队列的大型数据库分析显示，在相同个体中，与同剂量氯氮平单药治疗相比，中剂量阿立哌唑（9至

在荟萃分析中，联用中剂量阿立哌唑与最常用氯氮平剂量（≥330mg/天）可使复发风险降低32%。由于研究人群总体复发风险为60%，20-30%的相对风险降低对应约10-20%的绝对风险下降，提示中剂量阿立哌唑联合高剂量氯氮平能大幅减少精神病发作相关住院率。

早期芬兰研究曾提示阿立哌唑增效治疗可降低14%的严重复发风险，但未分析剂量影响26。本研究扩展了芬兰队列随访时间，纳入瑞典队列数据，按抗精神病药物剂量分层，并通过两国荟萃分析增强统计效力与结论普适性。

结果显示：中剂量阿立哌唑联合高剂量氯氮平降低32%复发风险，而高剂量阿立哌唑联合高剂量氯氮平反使风险增加41%。

剂量选择的关键性
结果强调增效抗精神病药物剂量的精准选择至关重要。若标准剂量阿立哌唑无效，增加剂量可能无益。其他抗精神病药高剂量联用氯氮平均可能升高复发风险，提示临床应避免高剂量增效策略。

耐受性考量
本研究以躯体疾病住院风险作为严重不良反应的替代指标。结果显示，高剂量氯氮平联合中剂量阿立哌唑的躯体住院风险无显著升高，且精神病或躯体原因复合住院风险最低。

阿立哌唑的独特机制
仅阿立哌唑增效显示明确获益，可能与其多巴胺D2受体部分激动特性相关（其他药物包括氯氮平均为D2拮抗剂）。高剂量阿立哌唑（≥15mg/天）D2受体占有率>90%，进一步增量对疗效无提升，但可能诱发帕金森样症状或静坐不能。此外，长期D2拮抗剂治疗可能导致D2受体超敏化，部分激动剂或可逆转此效应。阿立哌唑还可能缓解氯氮平的镇静与体重增加副作用。

长效注射剂型的潜在优势
尽管口服抗精神病药对比中，长效注射剂（LAIs）显著降低复发风险，但欧洲药品管理局（EMA）警示氯氮平与LAIs联用，导致本研究未纳入足够样本分析阿立哌唑LAIs的增效效果。

研究优势与局限
优势包括两国全国性登记数据的全面性、剂量分层分析对临床的指导价值。局限性涉及观察性研究固有的非随机设计，但通过个体内分析消除时间恒定因素（如遗传、性别、基线疾病严重度）的偏倚。未控制症状波动可能低估阿立哌唑疗效，因增效治疗多在症状恶化时启动。

氯氮平血药浓度较剂量更能预测疗效，但本研究仅能基于剂量分析。此外，未纳入非住院相关不良反应及吸烟状态数据（吸烟者需更高氯氮平剂量维持血药浓度）。

结论

两国队列荟萃分析首次揭示氯氮平增效治疗中特定抗精神病药物剂量的预防复发效应。高剂量氯氮平联合中剂量阿立哌唑可使严重复发住院风险降低达30%，而高剂量阿立哌唑或其他抗精神病药高剂量联用则增加风险。这为临床制定精准增效策略提供了关键证据。

参考文献

Tiihonen J, Tanskanen A, Mittendorfer-Rutz E, Howes OD, Correll CU, Siskind D, Taipale H. Effectiveness of clozapine augmentation with specific doses of other antipsychotics in schizophrenia: a meta-analysis from two nationwide cohorts. World Psychiatry. 2025 Jun;24(2):250-259. doi: 10.1002/wps.21316. PMID: 40371869; PMCID: PMC12079427.

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来源：健康碎碎念