科学新突破！复旦/上交大/台州学院团队找到更优肿瘤“击杀点”

摘要：5月26日，复旦大学/上海交通大学/台州学院研究人员合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“MLN4924 suppresses tumor metabolism and growth of clear cell re

【导读】FBP1 能够进入细胞核并以非酶促方式抑制 HIF 的功能。然而，其在肾透明细胞癌发生中的调控机制仍知之甚少。

5月26日，复旦大学/上海交通大学/台州学院研究人员合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“MLN4924 suppresses tumor metabolism and growth of clear cell renal cell carcinoma by stabilizing nuclear FBP1”，本研究中，研究发现表明 MLN4924 可通过稳定 FBP1 来抑制 VHL 缺陷驱动的 ccRCC 肿瘤生长，这为 ccRCC 的临床治疗提供了新的靶点和策略。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02426-8#Sec8

背景知识

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌（RCC）最常见的病理类型，主要发生在 60 岁以上的老年男性身上。由于其临床无症状且诊断相对困难，近三分之一的患者在确诊时已发生转移扩散，几乎有一半的患者死于该病。细胞因子治疗、靶向治疗和免疫检查点阻断等新兴治疗方式在一定程度上提高了 ccRCC 患者的生存率，但这些治疗策略仍存在局限性。因此，进一步探索 ccRCC 发病机制对患者管理具有重要的临床意义。

泛素化是一种常见的翻译后修饰，对蛋白质的周转起着关键的调节作用，并参与与肿瘤发生和进展相关的多种信号通路。拟素化是一种类似泛素化的翻译后修饰，其中泛素样肽 NEDD8 被转移到底物蛋白上以调节其生物活性。Cullin 家族蛋白被认为是拟素化的底物，而 Cullin 拟素化是 CRL 功能的必要条件。MLN4924 是一种高选择性的 NEDD8 激活酶（NAE）小分子抑制剂，会导致 CRLs 失活。MLN4924 在临床前研究中作为单一药物或与化疗药物联合使用时，已显示出有效的抗癌活性。此外，MLN4924 在涉及细胞培养、异种移植模型和转基因小鼠模型的临床前研究中得到了广泛应用。

MLN4924 与 BSO 的联合使用在体内有效抑制了透明细胞肾细胞癌的肿瘤生长

研究人员观察到用 MLN4924 处理 786-O 细胞后，NADPH 的生成量有所下降。先前的研究表明，谷胱甘肽还原酶（GR）能在 NADPH 存在的情况下将氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为谷胱甘肽（GSH）。研究人员发现 MLN4924 的处理导致 786-O 细胞中谷胱甘肽水平降低，而这种下调作用可通过敲低 FBP1 来逆转。此外，研究人员注意到敲低 FBP1 会使细胞内活性氧（ROS）水平降低，而敲低 CULB4 则会使细胞内活性氧水平升高。因此，研究人员推测 MLN4924 的处理可能通过抑制 NADPH 来抑制体内 GSSG 还原为 GSH。为此，研究人员使用 786-O 细胞建立了小鼠肿瘤模型，以评估 MLN4924 和 BSO 处理的效果。结果表明，单独使用 MLN4924 或 BSO 处理可适度抑制小鼠肿瘤的生长。尤其是，MLN4924 与 BSO 的联合使用显著抑制了肿瘤生长，是效果最显著的治疗方案。对肿瘤样本进行免疫组化分析发现，MLN4924 组和 MLN4924 + BSO 组的 FBP1 表达均显著增加。此外，谷胱甘肽（GSH）水平评估显示，MLN4924 治疗显著降低了 GSH 水平，而单独使用 BSO 以及 MLN4924 + BSO 联合用药组的 GSH 水平更低。相反，MLN4924 治疗显著提高了活性氧（ROS）水平，其中 MLN4924 + BSO 联合用药组的 ROS 水平最高。总之，这些结果表明 MLN4924 与 BSO 的联合使用能够有效抑制体内透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的肿瘤生长。