Science | 母乳可通过抑制过度反应来强化新生儿肠道稳态

摘要：在哺乳动物中，出生后的早期阶段是免疫系统深度发育的关键时期，在此期间对新近遭遇的共生菌与环境抗原产生恰当的免疫应答，对于维持健康至关重要。母乳通过将活的微生物、促进共生菌定植的寡糖、母源细胞以及包括抗体在内的免疫调节因子直接输送到婴儿肠道，从而处于调控初生黏膜

撰文｜雪月

在哺乳动物中，出生后的早期阶段是免疫系统深度发育的关键时期，在此期间对新近遭遇的共生菌与环境抗原产生恰当的免疫应答，对于维持健康至关重要。母乳通过将活的微生物、促进共生菌定植的寡糖、母源细胞以及包括抗体在内的免疫调节因子直接输送到婴儿肠道，从而处于调控初生黏膜免疫反应的独特位置。通过明确母乳中有益成分及其作用机制，我们有望推进相应策略，以在生命早期及其后促进健康的免疫状态。

大量来自小鼠与人类的研究支持母乳抗体在建立健康的肠道免疫中发挥核心作用，但这一过程的具体机制仍不清楚。现有模型在很大程度上基于成年个体肠腔内的 IgA ，从而忽视了早期生命阶段的重要生理特征，包括尚未成熟的肠屏障、动态变化的微生物群，以及婴儿肠腔内同时存在多种母乳来源的抗体同种型（ IgA 、 IgG 和 IgM ）。

来自华盛顿大学的Meghan A. Koch团队在Science上发表题为Breast milk IgG engages the mouse neonatal immune system to instruct responses to gut antigens的文章。该研究表明出生后第一周经口获得的母乳IgG可与肠道微生物形成免疫复合物，并由新生儿肠道的IgG传感系统（主要为 Fcγ 受体）感知，从而在不依赖经典补体、且无需显著改变菌群组成的情况下，长期抑制断奶后针对微生物与饮食抗原的过度GCTfh反应并降低OVA特异性IgE，促进肠道免疫稳态的建立。

作者首先以时间—— 因果明确的范式搭起整套实验：出生后第 1 周（ p0–p7 ）每日口服多克隆可溶性 IgG （ sIgG ）或对照（ PBS/BSA ）， p21 断奶，在 p25 定量肠系膜淋巴结（mLN）生发中心样滤泡辅助T细胞（GCTfh）及相关读数；并在部分动物继续追踪至 p40 进行体液学终点。此设定将 “ 短暂的新生期暴露 ” 与 “ 断奶后终点 ” 清晰解耦，形成可复现的时间轴。方法指向的第一性结论是：仅在 p0–p7 经口给予 sIgG ，即可在 p25 显著压低 mLN 中 GC Tfh 的频率，提示新生口服 IgG 足以对后续黏膜适应性免疫施加长期约束。

为确认该效应确由 IgG 本身所致而非其他乳汁因子或饲养变量，研究者采用 B 细胞缺失的母鼠（ μMT ）体系，并在仔鼠端补充 sIgG 。具体而言， p0–p7 喂入经 Protein A 纯化的乳汁或血清来源 IgG ，与相应 IgG 耗竭组分或蛋白对照并行比较；随后在 p25 读出 GC Tfh 。该 “ 去卷积 ” 设计显示：补充纯化 IgG 即可在断奶后持续压低 GC Tfh ，而不给予 IgG 的同窝对照则出现明显升高，证明因果链条来自 “ 新生期口服 IgG→ 后续 Tfh 收缩 ” 。

作者进一步解析新生期口服 IgG 的感知路径。在 p7 小肠内，上皮与多类髓系细胞广泛表达 FcγRII /III （ CD16/32 ），为局部感知 IgG 提供受体基础（方法：分选小肠上皮与固有层细胞群，定量 CD16/32 荧光强度）。在 FcRγ −/− 与 C1qa−/− 后代中复制 “p0–p7 口服 sIgG→p25 读出 ” 的主实验，以区分补体与 Fc 受体通路的必要性。结果表明：缺失 C1qa 时，口服 sIgG 依旧能抑制 GC Tfh ，提示经典途径补体并非必需；而缺失 FcRγ 时，抑制效应明显减弱，指向 “ 口服 IgG→FcγR 信号 ” 为关键环节。

为评估此 “ 早期教育 ” 对食物抗原耐受的影响，作者构建 OT-II 转移的 OVA 经口模型： p16–p18 回输 CD45.1⁺ OT-II 细胞，随后饮水持续给予 OVA ，分别在 p25/26 检测特异性 GC Tfh ， p40 检测回肠 OVA 特异 IgE 。方法层面，此模型将 “ 特异性 T 细胞命运 — 生发中心通路 — 黏膜体液指标 ” 串联于同一动物；结果显示，若在 p0–p7 口服 sIgG ，则断奶时 mLN 中 OVA 特异 GC Tfh 显著降低，延长至 p40 时回肠 OVA 特异 IgE 逼近检测下限，提示口服 IgG 不仅抑制 Tfh 驱动的生发中心反应，也促进食物抗原的耐受化趋势。

一个重要的广谱性控制是这种塑形并非源于全局免疫抑制。作者在 CD44^hi 群体内同时量化 Treg 与 Thlin ⁻ （ FR4⁺CD73⁺ ）等分支，发现 sIgG 主要下调 GC Tfh ，而对 Treg 与 Thlin ⁻ 比例影响有限，提示效应更像是 “ 通路定向的上游限速 ” ，而非普遍低反应性。