重要里程碑！韩宝惠/钟华/季红斌团队等MEK+泛RTK抑制剂联合彻底切断肿瘤逃生路径，为KRAS突变非小细胞肺癌治疗提供全新选择

摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的首要原因，其中约6%-33%的患者携带致癌基因KRAS突变。然而，由于KRAS蛋白结构特殊、缺乏传统药物结合位点，这类患者长期面临“无药可靶”的困境。2021年，针对KRAS G12C突变的靶向药（如索托拉西布）获

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的首要原因，其中约6%-33%的患者携带致癌基因KRAS突变。然而，由于KRAS蛋白结构特殊、缺乏传统药物结合位点，这类患者长期面临“无药可靶”的困境。2021年，针对KRAS G12C突变的靶向药（如索托拉西布）获批，为部分患者带来曙光，但占KRAS突变NSCLC绝大多数的非G12C亚型（如G12D、G12V、Q61H等）仍缺乏有效靶向治疗。

9月12日，上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠&钟华、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌团队等发表于国际顶级期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）的一项研究带来了突破性进展：MEK抑制剂曲美替尼与泛RTK抑制剂安罗替尼联合使用，可通过协同抑制MEK/RTK信号通路，显著延缓甚至逆转KRAS突变NSCLC的进展，尤其对非G12C亚型患者展现出高效疗效。这项从实验室到临床的转化研究，为全球约70%的KRAS突变NSCLC患者提供了全新治疗策略。

KRAS突变非小细胞肺癌中曲美替尼耐药的机制分析

KRAS突变NSCLC的治疗困局：单药耐药成拦路虎

KRAS突变非小细胞肺癌细胞对曲美替尼的自适应耐药归因于ERK/AKT信号通路和RTK信号通路的激活

KRAS是细胞内调控生长、分化的关键分子，其突变会导致蛋白持续激活，驱动下游MEK/ERK、PI3K/AKT等信号通路失控，促使肿瘤无限增殖。尽管MEK抑制剂（如曲美替尼）能直接阻断MEK/ERK通路，理论上可抑制肿瘤生长，但其单药治疗效果却十分有限——临床数据显示，MEK抑制剂单药治疗KRAS突变NSCLC的客观缓解率（ORR）仅12%-37%，且患者很快会出现自适应耐药：肿瘤细胞通过激活其他通路（如PI3K/AKT）或受体（如RTK）绕过药物抑制，导致肿瘤反弹。

之前的研究发现，长期使用MEK抑制剂会导致多种RTK（如PDGFR、FGFR、c-KIT等）被反向激活，这些受体如同备用开关，重新激活下游信号通路，让肿瘤逃过一劫。要破解这一耐药难题，必须同时阻断MEK和这些备用开关。

联合疗法的双保险：MEK抑制剂+泛RTK抑制剂

联合MEK抑制剂与泛RTK抑制剂（曲美替尼+安罗替尼）可显著抑制KRAS突变非小细胞肺癌的进展

基于这一机制，研究团队提出双通路抑制策略：使用MEK抑制剂曲美替尼阻断核心致癌通路，同时用泛RTK抑制剂安罗替尼覆盖多种可能被激活的RTK（如VEGFR、PDGFR、FGFR等），彻底切断肿瘤逃生路径。

实验室研究显示，单用曲美替尼虽能短期抑制KRAS突变肿瘤细胞生长（72小时内细胞活力下降超50%），但10天后肿瘤细胞会通过激活RTK反扑，导致ERK和AKT通路重新活跃；而联合安罗替尼后，RTK被全面抑制，ERK和AKT通路的激活被永久封印，肿瘤细胞增殖、侵袭能力显著下降，甚至出现大量凋亡。

在小鼠模型中，联合疗法的效果更为惊人：无论是KRAS G12C、G12D还是G12V突变的肿瘤，联合治疗后肿瘤体积持续缩小，部分肿瘤甚至完全消失，且未出现明显副作用（如体重下降）。

I期a阶段临床试验的疗效分析

I期b阶段临床试验的疗效分析

临床验证：33例患者获益，疗效远超预期

为验证这一策略的安全性和有效性，研究团队开展了多中心临床试验（NCT04967079），纳入33例携带非G12C KRAS突变的晚期NSCLC患者（包括G12D、G12V、Q61H等多种亚型）。

关键结果亮点：

推荐剂量明确：Ⅰa期试验确定曲美替尼（2mg/天）联合安罗替尼（8mg/天）为Ⅱ期推荐剂量（RP2D），此剂量下患者耐受性良好。

疗效显著：Ⅰa期13例患者中，客观缓解率（ORR）达69.2%（9例部分缓解），疾病控制率（DCR）92%；Ⅰb期20例患者中，ORR仍保持65%（13例缓解），DCR高达100%，中位无进展生存期（PFS）延长至11.5个月，中位总生存期（OS）达15.5个月。

覆盖广谱突变：无论是常见的G12D（ORR 80%）、G12V（ORR 50%），还是罕见的G12A、Q61H等突变，患者均能从中获益。

安全性可控：治疗相关3级及以上不良反应（如皮疹、腹泻、高血压）发生率仅23%-35%，无4级或5级严重毒性。

机制揭秘：MEK/RTK-IGFBP2信号环成关键

IGFBP2有助于MEK抑制剂（曲美替尼）与RTK抑制剂（安罗替尼）联合治疗的高抗肿瘤疗效

为进一步阐明联合疗法的协同机制，研究团队深入分析了肿瘤微环境中的分子变化。他们发现，联合治疗后，肿瘤细胞中胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）的表达显著下降。IGFBP2是一种促进肿瘤增殖的调控因子，其减少直接抑制了细胞周期相关基因（如CCND1、CCNE2）和致癌基因c-MYC的表达，从而釜底抽薪式地阻断肿瘤生长。

这提示MEK/RTK通路与IGFBP2之间存在一个正反馈循环：MEK抑制会激活RTK，进而上调IGFBP2；而联合抑制MEK和RTK后，IGFBP2被抑制，形成恶性循环的断裂，最终抑制肿瘤。

未来展望：从单靶到多靶，精准治疗再升级

这是KRAS突变NSCLC治疗领域的重要里程碑事件。此前针对非G12C KRAS突变的靶向治疗几乎停滞不前，而这项研究通过双通路抑制策略，为这类患者提供了高效、安全的联合方案。尤其是临床试验中超过65%的客观缓解率和11.5个月的中位PFS，远超现有标准治疗（如化疗联合免疫治疗的ORR约20%-30%，PFS约4-6个月）。

KRAS突变的不可成药时代正在终结。从单靶点到多靶点，从单一通路到通路协同，正一步步揭开肿瘤耐药的面纱。这项研究不仅为患者带来了新希望，也为其他难治性癌种（如胰腺癌、结直肠癌）的KRAS突变治疗提供了参考。

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